La Déficience Intellectuelle liée au chromosome X (X-LID), anciennement appelée RMLX (retard mental lié au chromosome X) est une pathologie fréquente (3 % de la population) et handicapante. Cette déficience se manifeste par la réduction de la capacité à comprendre les informations nouvelles ou complexes, des difficultés d’acquisition de nouvelles compétences et l’échec dans la gestion de sa vie en toute autonomie ; celle-ci est souvent accompagnée par un dysmorphisme corporel. Cette pathologie s’installe dès l’enfance (avant l'âge de 18 ans) et a des répercussions sur le développement de l’individu (QI<70). La pathogénie de la déficience intellectuelle reste obscure et dans 50 % des cas, la cause n’est pas connue. Dix pour-cent (10 %) des cas de la déficience intellectuelle seraient liés à des gènes localisés sur le chromosome X, avec une mutation transmise par les mères et affectant principalement les garçons. Parmi les 931 gènes du chromosome X, seulement 114 gènes ont été identifiés comme gènes de déficience intellectuelle. Le dernier (le gène SSR4) fut caractérisé en mars 2014. À l’heure des technologies du séquençage de haut débit, le laboratoire de génétique moléculaire de l’hôpital Necker de Paris s'est doté d’une plateforme d’identification de mutation génétique humaine par séquençage à haut débit permettant le diagnostic des maladies rares. L’objectif de mon travail de thèse était d’appliquer l’approche du séquençage à très haut débit (technique SOLiD) dans l’identification de nouveaux gènes de la déficience intellectuelle liée au chromosome X chez des familles ayant des garçons atteints de déficience intellectuelle non-syndromique, d’identifier les mutations des gènes qui sont déjà connus et d’en discuter la corrélation génotype-phénotype. L’approche que j’ai utilisée dans cette étude est le diagnostic génétique par séquençage à haut débit de l’exome du chromosome X de vingt sujets appartenant à dix familles (X-LID) françaises. La procédure consiste à capturer l’exome du chromosome X des patients atteints, à l’enrichir par la technologie Rain-Dance, puis à le séquencer dans notre plateforme avec un séquenceur à haut débit de la technologie SOLiD5500 afin d’analyser les résultats et pour ne retenir que les nouvelles mutations et commenter leur pouvoir pathogène. Cette étude a mis en évidence de nouvelles mutations dans 21 gènes, dont neuf gènes ne sont pas encore décrits parmi les gènes X-LID et a révélé l’importance de l’hétérogénéité génétique tout en relevant la possibilité de l’effet des charges mutationnelles et le rôle gènes modificateurs. Certaines nouvelles mutations, nous les avons identifiées dans des gènes connus pour leur implication dans la déficience intellectuelle et les avons publiées durant les études doctorales. Pour confirmer la causalité des nouveaux gènes ayant muté chez les familles atteintes, des études fonctionnelles supplémentaires in vivo doivent être appliquées tout en suivant les publications sur le même sujet afin de comparer avec des cas similaires. / X linked Intellectual deficiency (X - LID); formerly X-LMR (X Linked Mental Retardation) is a common pathology (3 % of the population). Intellectual Deficiency (ID) is the most frequent cause of serious handicap in children and young adults. Defining features of ID include an overall intelligence quotient (IQ) of less than 70 together with associated functional deficits in adaptive behavior (such as daily living, social and communication skills), which manifest before18 years of age. ID pathogenesis remains obscure and 50% of cases have no known cause. Ten percent of the intellectual intellectual deficiency would be related to genes located on the X chromosome, and subsequently inherited by affected boys. Among the 931 genes of the X chromosome, only 114 genes have been identified as X-LID genes. The last (SSR4 gene) was characterized in March 2014. At the time of the Next Generation Sequencing (NGS), the laboratory of molecular genetics of Necker hospital in Paris is equipped with a platform for the identification of human genetic mutation by high-throughput sequencing for the diagnosis of rare diseases. The objective of my thesis work was to seek new genes for X linked intellectual deficiency in families with non-syndromes cognitive disorder affected boys and to identify mutations in the genes that are already known and to discuss the genotype, phenotype correlation. The approach that I have used in this study is genetic diagnosis by high-throughput sequencing of chromosome X exomes of 20 subjects belonging to ten X-LID French families. The procedure is to capture and enrich the exome of the X chromosome of patients, then to sequence it in our platform with a high throughput sequencer of SOLid technology then analyze the results and retain that new mutations to discuss their pathogenity. This study has highlighted new mutations in 21 genes, including nine that are not yet described among the X-LID genes. Some new mutations, we identified in genes known through their involvement in cognitive impairment were published during my doctoral studies. To confirm causality of new genes that were found mutated in families, additional studies in vivo must be applied while following the literature to make comparisons with similar cases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016USPCB009 |
| Date | 24 March 2016 |
| Creators | Bouazzi, Habib |
| Contributors | Sorbonne Paris Cité, Munnich, Arnold |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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