Les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou sont souvent de mauvais pronostic, en raison de leur résistance aux traitements suivie de récidives loco-régionales, voire de métastases. Ce travail s'est focalisé sur le rôle des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la radiorésistance d'un modèle cellulaire de cancer du larynx, SQ20B, ainsi que sur leur ciblage thérapeutique en association avec la radiothérapie photonique ou par ions carbone. Une sous-population a été isolée à partir de la lignée SQ20B par tris cellulaires successifs selon 3 critères spécifiques des CSC de tumeurs ORL : exclusion du Hoechst 33342, expression de CD44 et activité élevée de l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH). Les cellules SQ20B/SP/CD44 high/ALDHhigh présentent bien les caractéristiques de CSC (tumorisphères, tumorigénèse, radiorésistance). La résistance des CSC aux 2 types d'irradiation, par rapport aux cellules « non souche » SQ20B/SP/CD44low/ALDHlow, implique une diminution de la mort par apoptose, une augmentation des capacités prolifératives ainsi qu'une surexpression de la voie de l'autorenouvellement Bmi1. L'effet radiosensibilisant de 3 molécules ciblant les CSC a été démontré : la mort apoptotique induite par l'UCN-01 en inhibant l'arrêt en phase G2/M ; les capacités prolifératives ciblées par l'acide trans-rétinoïque (ATRA) induisant la différenciation ; et la voie de l'autorenouvellement Bmi-1 inhibée par l'artésunate. Seule ou associées (UCN-01 + ATRA), elles agissent en synergie avec une irradiation par photons ou ions carbone. Des études pré-clinique, puis clinique, devraient confirmer l'intérêt du ciblage des CSC dans le contrôle de l'échappement de ces cancers radiorésistants / Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) have a poor prognosis, due to their resistance to standard treatments. In most cases, locoregional recurrence or metastases occur. This study has focused on the role of cancer stem cells (CSC) in the radioresistance of the SQ20B HNSCC cell line and their therapeutic targeting in association with photon or carbon ions irradiation. A subpopulation of SQ20B-CSC has been isolated by cell sorting based on 3 specific characteristics of HNSCC-CSC : Hoechst 33342 exclusion, CD44 expression and high aldehyde dehydrogenase activity (ALDH). SQ20B/SP/CD44high/ALDHhigh cells show the CSC characteristics (in vitro and in vivo tumorigenesis, high radioresistance). The response of CSC to both types of irradiation was compared to the non-“stem cells” SQ20B/SP/CD44low sub-population. The observed radioresistance involves a decrease in apoptotic cell death, an increase in proliferative capacities and an overexpression of the Bmi1 self-renewing signaling pathway. The radiosensitizing effects of 3 molecules targeting the CSC has been demonstrated : an induction of apoptotic cell death by the inhibition of the G2/M phase arrest after a treatment with UCN01 ; an inhibition of proliferative capacities using the all-trans-retinoic acid (ATRA) which induce their differentiation ; and an inhibition of Bmi1 by artesunate. These treatments, alone or in combination (UCN01+ATRA) have a synergistic effect with photon or carbon ion irradiation to overcome CSC radioresistance. Preclinical and clinical studies should confirm the benefit of targeting CSC and improve the control of tumor escape in patients with radioresistant HNSCC cancers
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013LYO10118 |
| Date | 05 July 2013 |
| Creators | Bertrand, Gérald |
| Contributors | Lyon 1, Rodriguez-Lafrasse, Claire, Alphonse, Gersende |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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