70% des mutations identifiées sur le gène responsable de la mucoviscidose correspondent à la délétion de la phénylalanine en position 508 (F508del) de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Cette mutation est responsable, à 37°C, d'un mauvais repliement, du blocage et de la dégradation rapide de CFTR au niveau du réticulum endoplasmique (RE), et par conséquent de l'absence de sécrétion des ions Cl- au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales. Deux conséquences principales de cette mutation sont un épaississement important du mucus bronchique et une diminution de l'intégrité de la barrière luminale de l'épithélium bronchique. Ces deux phénomènes participent à l'invasion et à l'infection du tissu pulmonaire par des bactéries pathogènes comme Pseudomonas aeruginosa, exacerbant l'inflammation et la destruction tissulaire au niveau des poumons. L'objectif de cette étude a été de déterminer le rôle de deux protéines appartenant à la famille des protéines G hétérotrimériques, Gα12 et Gα13, dans la dégradation de la protéine CFTR-F508del ainsi que dans le contrôle des complexes jonctionnels au niveau de l'épithélium bronchique sain et mucoviscidosique. Nos travaux démontrent pour la première fois que dans la mucoviscidose, l'expression des protéines Gα12 et Gα13 est faible. Nous avons aussi montré que Gα12, et non Gα13, est impliquée dans le contrôle de la dégradation de la protéine CFTR-F508del via les protéines chaperonnes Calnexine et HSP90, et dans la formation et le maintien des jonctions cellulaires bronchiques via E-cadhérine et ZO-1 de manière inverse par rapport à l'épithélium rénale. Ces travaux placent donc Gα12 comme un acteur non négligeable de la maladie de la mucoviscidose.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00684255 |
| Date | 15 December 2011 |
| Creators | Chauvet, Sylvain |
| Publisher | Université de Grenoble |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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