Ischämische Herzerkrankungen stellen die weltweit häufigste Todesursache dar. Das Chemokin SDF-1 zählt zu den vielversprechendsten neuen Therapietargets. Allerdings werden die dem SDF-1 Effekt zugrunde liegenden Mechanismen kontrovers diskutiert. Um den Einfluss von SDF-1 auf die Herzregeneration aufzuklären, wurden transgene Ratten generiert, welche SDF-1 in Kardiomyozyten überexprimieren. Die basale Herzfunktion war in diesen Ratten nicht verändert, jedoch zeigte sich nach Herzinfarkt eine Verschlechterung der kardialen Funktion. Des Weiteren ließen sich eine verstärkte Fibrosebildung, ein Anstieg neutrophiler Granulozyten im Blut sowie eine erhöhte Einwanderung von Makrophagen in die Herzen transgener Ratten feststellen. Dagegen waren die Anlockung von Stammzellen und die Blutgefäßneubildung nicht verändert. Diese Daten bestätigen, dass kardiales SDF-1 eine nachteilige Wirkung ausüben kann, indem es entzündliche Prozesse im geschädigten Gewebe beeinflusst. Ferner wurde ein Microarray-basiertes Screening in kardialem Gewebe nach Herzinfarkt durchgeführt. Ziel der Studie war die Identifizierung neuer Moleküle, deren Rolle bei Herzerkrankungen bislang unbekannt ist. Das Screening brachte das Glykoprotein GPNMB hervor, welches an fibrotischen Prozessen nach Gewebeschädigung beteiligt ist. Wir untersuchten das Protein mit Hilfe des DBA/2J Mausstammes, in dem kein funktionelles GPNMB vorhanden ist. Die Untersuchung dieser Mäuse ergab keine Veränderungen der basalen Herzfunktion, nach Herzinfarkt zeigte sich jedoch eine verbesserte kardiale Funktion sowie erhöhte Hämoglobinkonzentrationen im Blut. Außerdem war die Funktion von Makrophagen verändert. Darüber hinaus fanden wir erhöhte Konzentrationen von GPNMB in Plasmaproben von Patienten nach akutem Herzinfarkt. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass GPNMB nicht nur ein vielversprechendes Therapietarget, sondern auch einen potenziellen Biomarker für ischämische Herzerkrankungen darstellt. / Ischemic heart diseases are a major cause of death worldwide due to the postmitotic state of the heart. The chemokine SDF-1 is one of the most promising novel therapeutic targets due to its ability to attract leukocytes and stem cells. However, the role of different cardiac cell types in this process remains elusive and underlying mechanisms have been controversially discussed. To clarify the role of SDF-1 and its receptor CXCR4 in myocardial regeneration, we generated transgenic rats overexpressing SDF-1 in cardiomyocytes. The function of the heart at baseline was not altered in these rats, whereas the induction of myocardial infarction resulted in impaired cardiac function and remodeling. This finding was accompanied by increased fibrosis, neutrophil blood counts and macrophage infiltration into the heart. On the other hand, stem cell recruitment and neovascularization were not altered in SDF-1 transgenic rats. In conclusion, our findings confirm that the SDF-1/CXCR4 axis can have adverse effects by affecting the inflammatory state of the healing heart. In addition, a microarray-based screening was conducted in rat hearts after myocardial infarction with the aim to discover yet unknown molecules involved in cardiac repair. This screening yielded GPNMB, a glycoprotein known to be involved in inflammatory and fibrotic processes after tissue injury. We studied the protein further using DBA/2J mice that lack functional levels of GPNMB. While the cardiac function was normal in these mice at baseline, induction of myocardial infarction revealed a preservation of cardiac function, less dilatation as well as higher red blood cell and hemoglobin levels. Moreover, the absence of GPNMB resulted in an altered activity and distribution of macrophages. We also found increased levels of GPNMB in plasma of patients after myocardial infarction. In conclusion, our findings suggest that GPNMB might constitute a novel therapeutic target and biomarker of acute ischemic heart diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17322 |
| Date | 08 February 2013 |
| Creators | Mühlstedt, Silke |
| Contributors | Saumweber, Harald, Bader, Michael, Özcelik, Cemil |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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