LRP2/Megalin ist ein Rezeptor der LDL-Rezeptor Genfamilie mit essentieller Funktion in der Entwicklung des Zentralnervensystems. Der Rezeptor wird im Neuroepithel des Embryos exprimiert und steuert die Ausbildung der Vorderhirnstrukturen. In weiteren Untersuchungen an LRP2-defizienten Mäusen konnte ich zeigen, dass der Verlust der Expression des Rezeptors in adulten Tieren zu einer Beeinträchtigung der Proliferation neuronaler Vorläuferzellen in der subventrikulären Zone (SVZ) des lateralen Ventrikels führt. Infolgedessen war die Anzahl der Neuroblasten reduziert, die zum olfaktorischen Bulbus wandern und dort zu Interneuronen differenzieren. Anhand immunhistologischer Untersuchungen konnte ich nachweisen, dass der Verlust von LRP2 zu einer verminderten Anzahl GFAP-positiver Zellen, die auch die neuronalen Stammzellen (Typ B Zellen) umfassen, führt. Weiterhin wiesen LRP2 Mutanten eine Reduktion in den Signalen für Nestin, DLX2, PSA-NCAM und DCX. Meine derzeitige Hypothese besagt daher, dass LRP2 ebenso wie im embryonalen Neuroepithel auch in der adulten neuronalen Stammzellnische eine Rolle bei der Regulation der BMP4 Signalwege spielt. Dies wird möglicherweise durch Endozytose-vermittelte Aufnahme mit anschließendem Abbau des Morphogens durch LRP2 vermittelt, wie es bereits in vitro gezeigt werden konnte. BMP4 hat im Wesentlichen eine anti-proliferative Wirkung. Eine exakt gesteuerte Regulation der Konzentration dieses Morphogens ist daher eine Vorraussetzung für ein Neurogenese-permissives Milieu in der adulten neurogenen Stammzellnische. Die Ergebnisse meiner Arbeit entschlüsseln eine neue Rolle von LRP2 in der adulten Neurogenese. Die Expression des Rezeptors im Ependym des lateralen Ventrikels ist essentiell für die Regulation der BMP Signalwege in der neurogenen Stammzellnische. / LRP2 (also know as megalin) is a member of the low-density lipoprotein receptor gene family that plays an important role in regulation of neurogenesis in the embryonic neural tube. During early forebrain development, LRP2 deficiency leads to an increase in bone morphogenetic protein 4 (Bmp4) expression and signalling in the dorsal neuroepithelium, and a loss of sonic hedgehog (Shh) expression in the ventral forebrain. In this thesis I demonstrate that LRP2 is expressed in ependymal cells of the lateral ventricles in the adult brain. Intriguingly, expression is restricted to the ependyma that faces the stem cell niche. Expression is not seen in ependyma elsewhere in the lateral ventricles or in the dentate gyrus, the second neurogenic zone of the adult mouse brain. I further show that lack of LRP2 expression in adult mice results in impaired proliferation of neural precursor cells in the SVZ resulting in a decreased number of neuroblasts reaching the olfactory bulb. Using immunohistological detection of marker proteins, absence of LRP2 was shown mainly to affect the GFAP-positive neuronal precursor cell population in the SVZ (B cells). Furthermore, Lrp2 mutant mice also showed a decrease in the signals for nestin, DLX2, PSA-NCAM and DCX. Reduced neurogenesis in the SVZ in LRP2-deficient mice coincides with a significant increase in BMP2/4 expression and enhanced activation of downstream mediators Phospho-SMAD1/5/8 and ID3 in the stem cell niche. My findings revealed a novel regulatory pathway whereby LRP2 down-regulates BMP signaling to modulate the instructive microenvironment of the SVZ and to enable adult neurogenesis to proceed. Thus, LRP2 plays a crucial role in regulating BMP-signaling levels in the adult SVZ, highlighting the unique role of ependymal cells in this stem cell niche. The underlying mechanism of LRP2 action in control of neurogenesis may thus be conserved between the embryonic and adult brain.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/16777 |
| Date | 28 April 2010 |
| Creators | Gajera, Chandresh Ravjibhai |
| Contributors | Willnow, Thomas, Lewin, Gary, Saumweber, Harald |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung, http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/de/ |
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