GRado de magíster en ciencias biológicas, mención biología celular y molecular. / A nivel mundial, el cáncer de mama (CM), es el más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres (14%), representando el 23% del total de casos nuevos de cáncer. En Chile, es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y la mortalidad por CM, ha ido en aumento en las últimas dos décadas. Debido a lo anterior, es pertinente realizar estudios que permitan conocer mejor sus bases etiológicas, para poder tomar medidas que permitan su prevención y su detección temprana. En la literatura existen variadas publicaciones en relación a genes codificantes que aumentan la susceptibilidad a desarrollar CM. Este, es el caso de los genes BRCA1/2, ATM, PALB2 entre otros, sin embargo en los últimos años se ha puesto mayor atención a la influencia que pudiesen tener secuencias no codificantes sobre el riesgo de desarrollar CM. Especialmente, existe gran interés en los miRNAs, y polimorfismos presentes en ellos, que pudieran ser la causa de aumento de riesgo para CM. Se ha demostrado que la presencia de SNPs en las secuencias de precursores o miRNAs maduros, afecta la maduración y el procesamiento de estos RNAs pequeños, así como también el silenciamiento de sus mRNAs blancos, proponiéndose este mecanismo como el responsable del desarrollo de diversas patologías entre ellas el CM. En este trabajo se analizaron las frecuencias alélicas y genotípicas de tres SNPs (rs2910164, rs3764444 y rs11614913) presentes en los miRNAs 146a y miRNA-499 y miRNA-196 respectivamente, y su asociación con el aumento de susceptibilidad a desarrollar CM en mujeres chilenas. Los resultados muestran que los SNPs presentes tanto en el miRNA-499 como en el miRNA-196, disminuyen el riesgo a desarrollar CM y actuarían como potenciales factores protectores para la patología. Por el contrario, el SNP presente en el miRNA-146a se asoció con aumento de riesgo para desarrollar CM en mujeres con CM esporádico, sin historia familiar para la patología, mientras que en pacientes con historia familiar mostró ser un factor protector. Estos resultados muestran la complejidad biológica que estaría detrás de cada tipo de CM, y los efectos tan distintos que los miRNAs podrían tener en diferentes contextos celulares. Para estudiar la funcionalidad biológica que pudiese tener el SNP presente en el pre- miRNA- 146a, se clonó este fragmento desde pacientes portadores para el alelo de riesgo y de sujetos controles, para posteriormente estudiar su efecto in vitro mediante la transfección en células de mama humana. Aunque no analizado, se espera que un cambio en la secuencia de un precursor de miRNA, afecte de tal manera su estructura secundaria que aumente o disminuya su disponibilidad para la maquinaria de procesamiento, resultando en cambios en los niveles de expresión de los miRNAs maduros. Estos cambios tendrían un impacto directo sobre la tasa de silenciamiento de los mRNAs blancos, que al estar más o menos silenciados promoverían un desequilibrio que aportaría con la transformación celular. / Worldwide, breast cancer (CM) is the most common and the leading cause of cancer death in women (14%), representing 23% of all new cancer cases. In Chile, it is the leading cause of cancer death in women, and mortality from CM, has been increasing in the last two decades. Because of this, it is appropriate to conduct studies to better understand their etiological bases, to take measures to prevention and early detection. In the literature there are various publications regarding coding genes that increase susceptibility to CM. This is the case of BRCA1 / 2, ATM, PALB2 among other genes, however in recent years there has been more attention to the influence that may have non-coding sequences on the risk of developing CM, specifically there is great interest in miRNAs, and polymorphisms present in them, which could be the cause of increased risk for CM. It has been shown that the presence of SNPs in the sequences of precursors or mature miRNAs affects maturation and processing of these small RNAs, as well as the silencing of their targets mRNAs, proposing this mechanism as responsible for the development of various diseases among CM them. In this work the allele and genotype frequencies of three SNPs (rs2910164, rs3764444 and rs11614913) present in the miRNAs 146a and miRNA-499 and miRNA-196 respectively, and its association with increased susceptibility to CM in Chilean women were analyzed. The results demonstrate that the SNPs present in both the miRNA-499 and miRNA-196, decrease the risk of developing CM and act as potential protective factors for the disease. By contrast, the SNP present in the miRNA-146a was associated with increased risk for women with CM CM sporadic, without family history of the disease, while in patients with family history was shown to be a protective factor. These results show the biological complexity that would be behind each type of CM, and the very different effects that miRNAs may have in different cellular contexts. To study the biological functionality that might be present in the pre miRNA- SNP 146a, this fragment was cloned from patients for the risk allele and control subjects, transforming later to study its effect in vitro by transfection into cells human breast.Despite not studied, it is expected that a change in the sequence of a miRNA precursor, so affecting its secondary structure to increase or decrease their availability for processing machinery, resulting in changes in the expression levels mature miRNAs. These changes may have a direct impact on the rate of silencing targets mRNAs, which being more or less silenced would promote an imbalance that would contribute to tumor cell transformation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/151636 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Arancibia Molina, Damaris Betsabé |
| Contributors | Jara Sosa, Lilian, Tapia Pineda, Julio, Universidad de Chile, Facultad de Medicina, Escuela de Postgrado |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
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