Malgré les avancées majeures réalisées dans le monde de la médecine depuis plusieurs années, la gestion de la douleur est encore aujourd’hui un problème médical des plus important. Les patients se voient offrir un nombre limité de composés analgésiques, qui se présentent souvent avec des effets secondaires importants ou tout simplement un manque flagrant d’efficacité pour leur condition douloureuse spécifique. Face à ce constat, le milieu de la recherche en douleur est en profonde réflexion depuis quelques années par rapport à la difficulté d’introduire en clinique de nouveaux composés analgésiques fonctionnels. Parmi les hypothèses soulevées pour tenter de répondre à cette grande problématique, il a été proposé d’améliorer les méthodes d'évaluations précliniques de la douleur, de développer de nouveaux modèles de douleur plus proches de la réalité clinique, de cibler de nouvelles voies moléculaires impliquées dans la douleur, de trouver des alternatives aux approches pharmacologiques classiques, etc. Ces différentes pistes de réponse sont à l’heure actuelle en cours d’études dans de nombreux laboratoires dans le monde. Dans le cadre de mes projets de doctorat, je me suis intéressé à cette problématique de différentes façons. Nous avons tout d’abord validé un nouvel appareil comportemental qui permet d'évaluer des composantes de la douleur chronique qui sont rarement évaluées avec les tests actuellement disponibles. À l’aide de trois modèles de douleur chronique bien établis dans la littérature, soit un modèle de douleur inflammatoire (CFA pour Complete frund Adjuvant), de douleur neuropathique (CCI pour Chronic Constriction Injury) et de douleur cancéreuse osseuse (tumeur fémorale), nous avons montré que le test de distribution pondérale dynamique (ou DWB pour Dynamic Weight Bearing) permet tout d’abord de détecter l’évolution des douleurs de façon comparable au test classique de von fry pour l’allodynie mécanique. De plus, au moins trois autres paramètres pertinents associés à des composantes de qualité de vie ont pu être tirés de nos analyses. En effet, le poids posé sur chacune des pattes, leur temps d’utilisation durant le test et leur surface de contact avec le sol représentent des facettes de l’inconfort s'apparentant à ce qui peut être observé en clinique, mais qui ont rarement été étudié dans un contexte préclinique. Après la démonstration de l’aspect novateur de cet appareil, nous avons voulu valider son efficacité à détecter un effet analgésique, tout en s'interrogeant sur la pertinence clinique de nouvelles cibles thérapeutiques. En effet, notre laboratoire s’intéresse au système neurotensinergique, constitué principalement de la neurotensine (NT) et de deux récepteurs couplés aux protéines G (NTS1 et NTS2), et de son fort potentiel analgésique dans différentes conditions douloureuses. Résultant de plusieurs collaborations avec des équipes de chimie médicinale, le laboratoire est maintenant pourvu d'un grand nombre d'agonistes liant les récepteurs à la NT. Nous avons ainsi évalué l’efficacité d'agonistes sélectifs du récepteur NTS2, soit le JMV431, la lévocabastine et la ?-lactotensine, en plus d'un agoniste non sélectif de dernières générations, le JMV2009, présentant des caractéristiques pharmacologiques particulières. Après injection intrathécale, la plupart de ces agonistes se sont montrés d’une grande efficacité pour réduire l’allodynie mécanique présente chez les animaux atteints de douleur neuropathique, en plus d’améliorer de façon remarquable les différents paramètres de qualité de vie préalablement identifiés par notre étude portant sur la caractérisation du DWB. Il était également important de tester des molécules qui sont actuellement prescrites en clinique. Nous avons ainsi spécifiquement choisi des médicaments de première et de deuxième ligne pour le traitement de la douleur neuropathique, soit l’amytriptyline, la prégabaline et la morphine. Tous ces traitements ont été en mesure de réduire la présence d'allodynie mécanique chez les animaux CCI. Toutefois, la majorité de ces composés se sont avérés incapables de renverser les composantes de qualité de vie durant le test de DWB, et ce en utilisant les mêmes doses qui s’étaient montrées efficaces pour réduire l’allodynie mécanique. Cette dernière observation pourrait, au moins en partie, expliquer pourquoi les patients rapportent souvent une mauvaise gestion de leur douleur lorsqu’ils reçoivent ces traitements. Dernièrement, dans l’optique de mieux comprendre le fonctionnement du système neurotensinergique et de chercher des alternatives aux approches pharmacologiques, nous avons utilisé une technique d’interférence de l’ARN pour évaluer le rôle du récepteur NTS2 dans un contexte de douleur tonique. Nous avons alors montré que l’invalidation génique de ce récepteur était en mesure d'inhiber complètement l’effet analgésique induit normalement suivant une injection intrathécale de l’agoniste JMV431. Cette preuve de concept nous indique l’importance de ce récepteur dans la modulation de la douleur et montre également que l’interférence de l’ARN représente une technologie applicable au niveau du système nerveux central. Finalement, à la lumière de nos résultats, il est possible d'affirmer que le système neurotensinergique représente de nouvelles cibles thérapeutiques très prometteuses pour diminuer les signes de douleur neuropathique de type réflexif en plus d’améliorer différents paramètres de qualité de vie. Il est alors possible d’espérer que des agonistes neurotensinergique feront prochainement leur chemin ver la clinique afin d’améliorer le bien-être des patients. [symboles non conformes]
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6255 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Tétreault, Pascal |
| Contributors | Sarret, Philippe |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Pascal Tétreault |
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