La dégénérescence des photorécepteurs dans la pathologie de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est associée à une infiltration et accumulation des phagocytes mononuclées (PM). Nous avons montré précédemment que les souris déficientes pour Cx3cr1 développent une accumulation des PM sous-rétiniens avec l'âge et avec le stress, qui est associée une dégénérescence des photorécepteurs. Dans le cerveau, la déficience de Cx3cr1 dans les PM induit une augmentation de la mort des neurones via IL-1β. La raison de l'augmentation de la sécrétion d'IL-1β par les PM déficients en Cx3cr1 reste inconnue. Nous montrons que les PM déficients en Cx3cr1 surexpriment le récepteur P2RX7 qui stimule la maturation et la sécrétion d'IL-1β. L'inhibition de P2RX7 et d'Il-1β diminuent la mort des photorécepteurs dans un modèle de cocultures de monocytes/rétine et avec le modèle d'illumination in vivo. Nos résultats suggèrent que l'inhibition de P2RX7 ou d'Il-1β peut diminuer l'inflammation sous-rétinienne qui est associée à la mort des photorécepteurs dans la pathologie de la DMLA, où il n'existe aucun traitement à l'heure actuelle pour la forme atrophique. / Photoreceptor degeneration in age-related macular degeneration (AMD) is associated with an infiltration and chronic accumulation of mononuclear phagocytes (MPs). We have previously shown that Cx3cr1 -deficient mice develop age- and stress- related subretinal accumulation of MPs, which is associated with photoreceptor degeneration. Cx3cr1 -deficient MPs have been shown to increase neuronal apoptosis through IL-1β in neuroinflammation of the brain. The reason for increased IL-1 β secretion from Cx3cr1 -deficient MPs, and whether IL-1β is responsible for increased photoreceptor apoptosis in Cx3cr1 -deficient mice, has not been elucidated. Here we show that Cx3cr1 -deficient MPs express increased surface P2X7 receptor (P2RX7), which stimulates IL-1β maturation and secretion. P2RX7 and IL-1_β inhibition efficiently blunted Cx3cr1 -MP-dependent photoreceptor apoptosis in a monocyte/retina coculture system and in light induced subretinal inflammation of Cx3cr1 -deficient mice in vivo. Our results provide an explanation for increased CX3CR1-dependent IL-1β secretion and suggest that IL-1β or P2RX7 inhibition can help inhibit the inflammation-associated photoreceptor cell loss in late AMD, including geographic atrophy, for which no efficient treatment currently exists.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015PA066418 |
| Date | 23 October 2015 |
| Creators | Hu, Shulong |
| Contributors | Paris 6, Guillonneau, Xavier |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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