Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Le récepteur Bj (RBi) des kinines émerge présentement comme une cible thérapeutique de choix pour le traitement de l'inflammation et de la douleur inflammatoire. Bien que les mécanismes régissant l'expression du RBi en conditions pathologiques soient relativement bien documentés au niveau transcriptionnel, peu de données sont disponibles sur sa régulation post-traductionnelle. Les travaux présentés dans cette thèse, principalement basés sur des modèles cellulaires exprimant des RBi recombinants ou naturels, de même que sur des essais de contractilité exploitant des vaisseaux sanguins isolés, visaient à améliorer notre connaissance du RBi et de ses ligands à l'échelle moléculaire. La première partie des études traite des processus enzymatiques qui affectent négativement la puissance de divers ligands peptidiques du RBi dans l'aorte de lapin. L'identification de l'aminopeptidase N exprimée par les cellules musculaires lisses en tant que voie d'inactivation majeure des ligands peptidiques du RBi, a mené à la synthèse de nouveaux antagonistes résistants au métabolisme de cette enzyme. Un prototype d'une nouvelle classe de médicaments inhibant à la fois le RBi et l'aminopeptidase N a aussi été découvert. Le deuxième volet des travaux a démontré que le RBi exprimé à la surface cellulaire est instable et rapidement internalisé en absence de stimulation par l'agoniste. De plus, la démonstration que de nouveaux antagonistes non peptidiques du RBi peuvent agir comme chaperons pharmacologiques en optimisant la maturation du récepteur, a permis de mettre en lumière l'existence d'une forme hautement glycosylée et sensible à l'agoniste du RBi. De façon globale, ces travaux ont mis en évidence l'instabilité moléculaire du RBi et de ses ligands. Les études de pharmacologie moléculaire présentées dans cette Thèse soulèvent aussi plusieurs questions, et ouvrent la voie à de nouvelles investigations sur la régulation du RBi des kinines dans un modèle cellulaire humain.
Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/18299 |
Date | 11 April 2018 |
Creators | Fortin, Jean-Philippe. |
Contributors | Marceau, François |
Source Sets | Université Laval |
Language | French |
Detected Language | French |
Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
Format | xv, 204 f., application/pdf |
Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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