Le polyomavirus BK est un virus très prévalent qui demeure normalement en phase
de latence dans l’uroépithélium sans entrainer de complications. Chez les greffés
rénaux, il peut cependant se réactiver et mener à une néphropathie pouvant nuire à
la survie du greffon. L’immunité du receveur est la pierre angulaire de la prévention et
du traitement de cette néphropathie, puisque le seul traitement démontré efficace est
une diminution de l’immunosuppression. Cependant, une augmentation non
spécifique de l’immunité augmente également le risque de rejet. Notre objectif était
donc d’adapter et de valider un protocole transférable en clinique d’immunothérapie
adoptive antivirale nous permettant de produire des lignées de lymphocytes T BKvirus
spécifiques à partir du sang de patients greffés virémiques, afin de prévenir et
traiter ces néphropathies. Nous avons tout d’abord comparé les lignées cellulaires
produites à partir de donneurs sains à celles de patients immunosupprimés soumis à
une immunosuppression chronique. Par la suite, nous avons adapté le protocole en
ajoutant une stimulation à l’aide de cellules dendritiques afin de maximiser
l’expansion cellulaire, le statut de différentiation et la spécificité. Bien que les lignées
étaient polyclonales, elles n’ont pas démontré de potentiel alloréactif in vivo et in vitro,
et ce, malgré une persistance et une prolifération in vivo. Nous avons donc élaboré
un protocole qui est prêt à être transféré en étude clinique de phase I/II et qui pourrait
nous permettre de prévenir et traiter la néphropathie associée au polyomavirus BK,
sans augmenter le risque de rejet. / More than 75% of the population has been exposed to BK polyomavirus and carries
latent virus in the uroepithelium without any complications. However, it can
reactivates in kidney transplant recipients (KTR) and lead to a nephropathy affecting
graft survival. Recipient anti-viral immunity is the cornerstone of BK-virus associated
nephropathy prevention and treatment and thus, reduction of immunosuppression is
the only well-accepted treatment. Adoptive immunotherapy is a promising solution to
this problem, allowing a specific T cell mediated response against this virus without
the alloreactive risk. It was demonstrated efficacious for other viral infections in
immunocompromised hosts but it has not been used in this specific context. Our
objective was to adapt and validate a clinical-compliant protocol to obtain BK-specific
T cell lines from viremic KTR and to compare their expansion, differentiation and
specificity to ones obtained from healthy donors. Although comparable specificity and
differentiation status, cell expansions form KTR were not systematically sufficient for a
therapeutic dose. The addition of a stimulation with dendritic cells improved cell
expansion in addition to favors a central memory phenotype and refined BKspecificity.
Despite polyclonality, T cell lines didn’t demonstrated alloreactivity in a
chromium release assay and in vivo. Furthermore, T cell lines could persist and
proliferates in vivo. This protocol is ready for a phase I/II clinical trial. This opens the
possibility to solve the current conundrum and treat PVAN without increasing rejection
risk.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/18869 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Lamarche, Caroline |
| Contributors | Delisle, Jean-Sébastien |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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