Les inhibiteurs de point de contrôle (ICI) ont révolutionné le traitement du cancer du poumon. Toutefois, plusieurs patients n'y répondent pas, suggérant qu'un mécanisme en aval, tel que l'activation des LyT par les cellules dendritiques (DC), pourrait être altéré. Or, le cancer du poumon altère la réponse des DC en réduisant la proportion de DC conventionnelles de type 1 (cDC1) et en induisant des processus régulatoires chez toutes les populations de cDC. Notre équipe a d'ailleurs identifié, dans un modèle de métastases pulmonaires B16F10, une population inhabituelle de DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ au fort potentiel régulateur. Notre hypothèse était qu'il s'agit d'une sous-population de cDC2 acquérant un phénotype régulateur sous l'influence des cellules cancéreuses et qu'elles sont impliquées dans la physiopathologie du cancer. Nous avons vérifié la présence des DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ et caractérisé leur accumulation dans deux modèles de tumeurs pulmonaires. Nous avons également déterminé leur origine et les facteurs menant à leur différenciation dans le cancer du poumon. Nos résultats montrent que les DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ sont présentes dans les modèles d'adénocarcinome CMT167 et de tumeurs primaires KRASP-53. Cette population n'origine pas des DC1 et est une population de DC conventionnelles (cDC). Finalement, nous avons démontré que le contact direct avec les cellules cancéreuses est nécessaire à l'induction de l'expression des molécules régulatrices sur les cDC1 CD103⁺ et les cDC CD103[exposant lo] CD11b⁺, et que ce phénomène peut être bloqué en inhibant la voie Axl. Nous avons également tenté de développer un modèle de souris ne développant pas la sous-population de cDC2, sans succès. En bref, l'accumulation des cDC2 CD103[exposant lo] CD11b⁺ dans le cancer du poumon pourrait expliquer en partie la résistance aux ICI. La voie Axl pourrait également être une cible potentielle pour renverser le phénotype régulateur des cDC et améliorer le traitement du cancer du poumon. / Immune checkpoint inhibitors (ICIs) revolutionized lung cancer treatment. However, many patients don't respond to it or develop resistance, suggesting that a mechanism happening prior to T cell cytotoxic activity, such as T cell activation by dendritic cells (DCs), might be altered. Moreover, lung cancer alters DC antitumor response by reducing the proportion of highly specialized anti-cancer type 1 classical DCs (cDC1s) and inducing regulatory processes in all cDC populations. Our team identified, in a murine model of B16F10 lung metastasis, an unusual population of CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs expressing high levels of regulatory molecules. Our hypothesis was that these DCs are a subpopulation of cDC2 acquiring a regulatory phenotype under the influence of cancer cells and that they are involved in lung cancer physiopathology. In this memoir, we verified the presence and accumulation of the CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs in two models of lung tumors. We also determined their origin and factors leading to their accumulation in lung cancer. Our results show that CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs are present in a model of CMT167 orthotopic adenocarcinoma and in a KRAS-P53 mutation-based primary tumors model. This population also does not belong to the DC1 sub-population and are classical DCs (cDCs). Finally, we showed that direct contact with cancer cells is required to induce the expression of regulatory molecules on CD103[superscript lo] CD11b⁺ cDC2s and CD103⁺ cDC1s, and that this phenomenon can be blocked using an Axl pathway inhibitor. We also unsuccessfully tried to develop a mouse model lacking the cDC2 sub-population. The accumulation of CD103[superscript lo] CD11b⁺ cDC2s induced by lung cancer could explain at least part of the resistance to ICIs. Moreover, we identified the Axl pathway as a potential target to inhibit the DC regulatory phenotype induction, and this could be used in new therapies to improve lung cancer treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/104225 |
| Date | 12 November 2023 |
| Creators | Roy, Joanny |
| Contributors | Blanchet, Marie-Renée |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xiii, 72 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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