L'analyse par réseau de co-expression de gènes est un outil entré il y a 15 ans dans l'ensemble des outils disponibles pour l'analyse transcriptomique. En étudiant la variation de synchronisation de l'expression des gènes, cet outil permet de révéler de nouveaux gènes impliqués dans des maladies ou phénotypes dont l'expression seule n'est pas significativement différente. Il est également capable de détecter des groupes de gènes, ou modules, interagissant préférentiellement et sur lesquels il est possible d'effectuer une exploration étendue. Il est ainsi possible d'utiliser des méthodes avec injection de connaissance préalable comme l'enrichissement de gènes ou l'association phénotypique, ou des méthodes guidées par les données comme l'analyse topologique ou la co-expression différentielle. Pourtant, ce type d'analyse reste sous exploitée actuellement par rapport à son potentiel, et notamment dans certaines maladies ou phénotypes où l'altération est une désorganisation du système comme le vieillissement. Afin de faciliter à tout chercheur l'emploi de cette méthode, un progiciel R disponible sur Bioconductor et nommé GWENA a été développé. Organisé comme un pipeline d'analyse simplifié et allant de la construction du réseau jusqu'à l'aide à l'interprétation des modules entre différentes conditions, c'est également le seul pipeline actuel à intégrer la co-expression différentielle. Pour assister l'utilisateur, il comprend de nombreux avertissements sur l'intégrité des données rentrées et sur la plausibilité des résultats. Afin d'éviter de devoir recourir à d'autres logiciels, il contient également un système de visualisation des réseaux. Enfin, GWENA est un outil dont l'architecture modulaire lui permettra d'évoluer avec le temps. L'efficacité de GWENA a été démontrée dans une première étude du vieillissement du muscle squelettique humain où un sous ensemble de gènes a été priorisé pour l'étude de la sarcopénie. Il a également permis de préciser une topologie du réseau spécifique du vieillissement et observée auparavant : la perte de connectivité du réseau, ou déconnexion. En effet, parallèlement à la déconnexion, il a été constaté grâce à GWENA une reconnexion locale située au niveau des gènes pivots. Pour étudier cette topologie à large échelle, l'analyse a été répétée sur un ensemble élargi de tissus humains. Par un recoupement des modules différentiellement exprimés, des phénomènes communs du vieillissement entre tissus sont apparus ainsi que des phénomènes spécifiques à certains tissus. L'analyse topologique, notamment de la déconnexion, des gènes inclus dans ces recoupements pour deux exemples, un phénomène commun et un phénomène spécifique, a à son tour permis la priorisation de gènes encore mal étudiés ou inconnus dans ces phénomènes. En finalité, les travaux présentés au cours de cette thèse auront amené à la création d'un outil utile à la communauté de biologistes comme bio-informaticiens pour faciliter l'accès à une analyse à a haut potentiel dans l'analyse du vieillissement et toute autre condition, notamment celles axées sur la dérégulation de l'expression systémique. / Gene co-expression network analysis is a tool that entered the transcriptomics analysis toolbox 15 years ago. By studying the variation in the synchronization of gene expression, this tool can reveal new genes involved in diseases or phenotypes whose expression alone is not significantly different. It is also able to detect groups of genes, or modules, that interact preferentially and on which it is possible to carry out an extended exploration. It is therefore possible to use knowledge-driven methods such as gene enrichment or phenotypic association, or data-driven methods such as topological analysis or differential co-expression. Nevertheless, this type of analysis is currently under-exploited compared to its potential, especially in certain diseases or phenotypes where the alteration is a disorganization of the system such as aging. In order to facilitate the use of this method by any researcher, an R software package available on Bioconductor and named GWENA has been developed. Organized as a simplified analysis pipeline from the construction of the network to the interpretation of the modules between different conditions, it is also the only current pipeline to integrate the differential co-expression. To assist the user, it includes numerous warnings about the integrity of the data entered and the plausibility of the results. In order to avoid having to use other software, it also contains a network visualization system. Finally, GWENA is a tool whose modular architecture allows it to evolve overtime. The effectiveness of GWENA has been demonstrated in a first study of human skeletal muscle aging, where a subset of genes was prioritized for the study of sarcopenia. It also allowed to clarify a network topology specific to aging and previously observed: the loss of network connectivity, or disconnection. Indeed, in parallel to the disconnection, a local reconnection located at the level of hub genes was observed thanks to GWENA. To study this topology on a large scale, the analysis was repeated on an extended set of human tissues. By cross-referencing differentially expressed modules, common aging phenomena between tissues were identified as well as tissue-specific phenomena. Topological analysis, including disconnection, of the genes included in these overlaps for two examples, a common and a specific phenomenon, in turn allowed the prioritization of genes still poorly studied or unknown in these phenomena. Overall, the work presented in this thesis will have led to the creation of a useful tool for the community of biologists as bioinformaticians to facilitate access to a high-potential analysis in the analysis of aging and any other condition, especially those focused on the deregulation of systemic expression.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/72645 |
| Date | 04 March 2022 |
| Creators | Lemoine, Gwenaëlle |
| Contributors | Droit, Arnaud |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxii, 170 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
Page generated in 0.0027 seconds