Leishmania amazonensis é um parasito endêmico no Brasil, que ao infectar humanos, pode causar a leishmaniose cutânea. Cerca de 12 milhões de pessoas estão infectadas com parasitos do gênero Leishmania em 98 países, e anualmente, 350 milhões de indivíduos estão em risco de contrair esta doença. Enquanto o papel da imunidade adaptativa já foi extensivamente investigado, em modelos de infecção com Leishmania spp., os mecanismos de alguns receptores da imunidade inata, e principalmente dos citosólicos, como é o caso do AIM2, permanecem obscuros. Recentemente, o nosso grupo descreveu a importância do inflamassoma de NLRP3 no controle da infecção por L. amazonensis, o qual é mediado pela produção de óxido nítrico dependente da sinalização de IL-1R. Neste trabalho, foi demonstrado que a deficiência para IL-1R confere uma maior susceptibilidade a este parasito do que a deficiência para NLRP3. Sugerindo que outros inflamassomas, que operam via IL- 1R, possam estar envolvidos na resposta contra este patógeno. Dentre estes, o AIM2 destacase como sendo um receptor de DNA citosólico que mediante a sua ativação promove a secreção de citocinas pro-inflamatórias e piroptose. Neste contexto, nós demonstramos que o AIM2 promove o controle da infecção in vitro por L. amazonensis em macrófagos, e que estas células requerem este sensor de DNA para a secreção de IL-1?, expressão da enzima NOS2 e produção de óxido nítrico. Adicionalmente, também observamos que AIM2 promove resistência à infecção por L. amazonensis in vivo, contribuindo para o desenvolvimento de uma resposta Th1. Por fim, também demonstramos que o inflamassoma de AIM2 atua na produção de IL-1? e IL-1?, por células dendríticas, assim como na expressão de CD86 e CD40 e na secreção de IL-12 por estas células. Desta forma, foi demonstrado neste trabalho que o AIM2, ao ativar células da imunidade inata e adaptativa, promove o controle direto ou indireto da infecção por L. amazonensis. / Leishmania amazonensis is an endemic parasite in Brazil that can cause the cutaneous leishmaniasis in humans. Annually, around 12 million people are infected with Leishmania spp. parasites, in 98 countries. In addition, 350 million of individuals are on risk to develop this disease. While the role of the adaptive immune response was already extensively evaluated, on models of infection with Leishmania spp., the mechanisms of some innate immune receptors, and mainly the cytosolic ones, such as AIM2, remain unclear. Recently, our group described the importance of the NLRP3 inflammasome to the control of L. amazonensis mediated by NO, which is dependent of the IL-1R signaling. In this work, it was also reported that the Il-1r deficiency displayed a higher susceptibility to L. amazonensis infection in comparison to Nlrp3-deficient mice. Suggesting that other inflammasomes, which may operate through IL-1R, might be involved in the response to this pathogen. Among these, the AIM2 highlights as a cytosolic DNA sensor, which, after its activation, promotes the secretion of proinflammatory cytokines and pyroptosis. On this context, we demonstrated that AIM2 promotes the in vitro control of L. amazonensis in macrophages, and that these cells require this DNA sensor for the IL-1? secretion, NOS2 expression and NO production. In addition, we also observed that AIM2 promotes the in vivo resistance to L. amazonensis infection, contributing for the development of a Th1 response. Finally, we also demonstrated that AIM2 acts on the production of IL-1? and IL-1?, by dendritic cells, as well as on the CD86 and CD40 expression and IL-12 secretion by these cells. Therefore, in this work, we showed that the AIM2, leading to the activation of innate and adaptive immune cells, promotes the direct or indirect control of L. amazonensis infection.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-23042018-111737 |
| Date | 05 July 2017 |
| Creators | Santos, Leonardo Lima dos |
| Contributors | Zamboni, Dario Simões |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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