Antimonpräparate sind seit über 60 Jahren der Standard zur Behandlung der Leishmaniose. Immer
häufiger kommt es jedoch zum Therapieversagen durch resistente Erreger. In Indien sprechen über
60 % der erstmalig mit Antimonpräparaten behandelten Patienten nicht mehr auf die Therapie an
(Sundar et al., 2000). Obwohl dies ein großes Problem darstellt, ist bisher wenig über die
Resistenzmechanismen der Parasiten bekannt. Durch die Aufklärung dieser Mechanismen könnten
zwei Hauptziele erreicht werden:
i) Es könnten optimierte Medikamente entwickelt werden, die die Resistenzmechanismen der
Parasiten umgehen.
ii) Es könnten diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, um vor Beginn einer Therapie deren
Erfolgschancen zu kalkulieren. So würde man dem Patienten die starken Nebenwirkungen sowie
die Kosten der Antimontherapie ersparen. Desweiteren könnte sofort mit einer wirkungsvollen
Therapie begonnen und somit die Zeitspanne verkürzt werden, in der der infizierte Patient ein
Reservoir für die weitere Transmission der Parasiten darstellt.
In Vorarbeiten wurde durch genetische Komplementation das Gen LbrM20_V2.0210 (Lbr_0210)
vorläufig identifiziert, das bei Überexpression Antimonresistenz vermittelt (Dissertation A. Nuehs,
2010). Diese Arbeiten wurden mit Leishmania braziliensis durchgeführt. Direkt benachbart befindet
sich ein strukturell sehr ähnliches Gen, LbrM20_V2.0200 (Lbr_0200). Beide Gene wurden bei den
vorangegangenen Sb(III)-Selektionen untersucht. Hierbei konnte ausschließlich Lbr_0210 als
resistenzvermittelnd identifiziert werden. Datenbankrecherchen ergaben, dass es zu Lbr_0210 je ein
direktes orthologes Gen in Leishmania infantum und Leishmania major gibt. Das Ziel des ersten
Teils dieser Doktorarbeit war es, die resistenzvermittelnde Funktion des zu Lbr_0210 orthologen
Gens aus L. infantum, LinJ34.0220, in unterschiedlichen Leishmania-Spezies zu verifizieren. Es
war vor allem wichtig die Frage zu beantworten, ob das Gen auch im pathogenen Stadium des
Parasiten, also in intrazellulären Amastigoten, Resistenz gegenüber Pentostam®, einem
Standardmedikament, vermittelt. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte das Protein strukturell und
zellbiologisch charakterisiert werden, um Hinweise auf den Resistenzmechanismus zu erhalten.
Durch den Vergleich mit dem zu Lb_0200 orthologen Gen aus L. infantum, LinJ34.0210, sollten
Hinweise auf die unterschiedlichen Aufgaben der Proteine gesammelt werden.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:15-qucosa-119243 |
| Date | 23 July 2013 |
| Creators | Schäfer, Carola |
| Contributors | Universität Leipzig, Veterinärmedizinische Fakultät, Prof. Dr. Arwid Daugschies, PD Dr. Joachim Clos, Prof. Dr. Arwid Daugschies, Dr. Gabriele Schoenian |
| Publisher | Universitätsbibliothek Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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