Die Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige
Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes mit
nachfolgend erhöhter Knochenbrüchigkeit charakterisiert ist. Hauptverantwortlich für den
Verlust der Knochenmasse ist vor allem der Östrogenmangel, der die mit Abstand
häufigste Form, die postmenopausale Osteoporose, verursacht. Jahrelang ist diese durch
die Substitution von Östrogenen therapiert worden. Die Hormonersatztherapie, die unter
vielen Substanzen nachweislich das höchste antiosteoporotische Potenzial besitzt,
scheidet jedoch aufgrund diverser unerwünschter Nebenwirkungen als Therapieoption
aus. Daher gilt es, Therapiealternativen zur Prävention und Behandlung der Osteoporose
zu finden.
Als potenzielle Therapiealternativen werden in dieser Arbeit ein Phytohormon namens
Daidzein und ein endokriner Disruptor namens 4-MBC an der Lendenwirbelsäule
ovariektomierter und konsekutiv an Osteoporose erkrankter Sprague-Dawley-Ratten über
eine Therapiedauer von 35 (5 Wochen), respektive 70 Tagen (10 Wochen), untersucht. Als
Kontrolle über die Wirksamkeit der getesteten Substanzen dienten eine sojafrei
behandelte sowie eine mit Östrogenen behandelte Kohorte.
Phytoöstrogene sind hauptsächlich Bestandteil von Sojabohnen, Klee, Alfalfasprossen und
Leinsamen. Bevorzugt binden sie an Östrogenrezeptor β, wenn auch mit einer geringeren
Affinität. Eines dieser Phytoöstrogene ist Daidzein, dessen osteoprotektive Wirkung zuvor
bereits vielfach nachgewiesen wurde.
4-MBC als zweite Substanz ist ein sogenannter endokriner Disruptor, der in Europa zur
Herstellung von Kosmetika zugelassen ist. Bevorzugt bindet 4-MBC an Östrogenrezeptor
β und seine osteoprotektive Wirkung an ovariektomierten Ratten ist ebenfalls bereits
nachgewiesen.
In der vorliegenden Arbeit wurden 3 Monate alte ovariektomierte Sprague-Dawley-Ratten
über einen Zeitraum von 8 Wochen mit einer sojafreien Nahrung gefüttert. In dieser Zeit
entwickelt die Ratte eine schwere Osteoporose. Anschließend wurde bilateral eine
Tibiaosteotomie, die osteosynthetisch versorgt wurde, durchgeführt. Die Ratten wurden in
4 Gruppen eingeteilt und die sojafreie Basisnahrung um die zu testenden Substanzen 4-
MBC (200 mg), Daidzein (50mg) und Östradiol (0,4mg) pro Kilogramm Körpergewicht
ergänzt.
Nach 5, respektive 10 Wochen wurden 12 Ratten je Futtergruppe per Dekapitation getötet
und jeweils an den Lendenwirbelkörpern wurden verschiedene Untersuchungen
durchgeführt. So wurde der zweite Lendenwirbelkörper mikroradiographisch analysiert, der
dritte Lendenwirbelkörper wurde verascht und der vierte Lendenwirbelkörper biomechanisch
getestet.
Auf den erhobenen Daten basierend konnte nachgewiesen werden, dass sowohl Daidzein
als auch 4-MBC einen positiven Einfluss auf das Knochengewebe während der gesamten
Therapiedauer besitzen. Östradiol verzeichnet wie erwartet den größten Effekt, gefolgt von
4-MBC und Daidzein.
Bezogen auf die Therapiedauer zeigte sich, dass die größere Wirkungsentfaltung
innerhalb der Kurzzeittherapie zu verzeichnen ist. Nach einer Langzeittherapie zeigt die
sojafrei ernährte Kontrollgruppe ebenfalls verbesserte Knochenparameter, möglicherweise
zurückzuführen auf Adaptationsmechanismen der Osteoporose.
4-MBC ist von seinem osteoprotektiven Wirkungspotenzial dem der Östrogene am
ähnlichsten. Eine Therapie mit 4-MBC verbessert sowohl spongiöse, als auch kortikale
Knochenparameter und könnte somit als potenzielle Therapiealternative der Osteoporose
dienen. Allerdings sind die Wirkungsmechanismen des endokrinen Disruptors zum
gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht verstanden und es bedarf diesbezüglich weiterer
intensiver Forschung. Ein Aspekt, der einen Gebrauch von 4-MBC als antiosteoporotisches
Medikament verhindern könnte, ist das noch nicht endgültig erforschte
Nebenwirkungsspektrum. Auch hier sind weitere Untersuchungen erforderlich.
Daidzein zeigt insgesamt im Vergleich zu Östradiol und 4-MBC den geringsten
osteoprotektiven Effekt. Als potenzielle Therapiealternative ist es 4-MBC und Östradiol
unterlegen. Möglicherweise können Patienten mit osteoporosebedingten Frakturen jedoch
von einer Behandlung mit Daidzein profitieren. Komrakova et al. haben 2011 an Ratten,
bei denen die Tibia osteotomiert und die anschließend osteosynthetisch versorgten wurde,
nachgewiesen, dass nach einer 5 wöchigen Therapie mit Daidzein die größte Kallusdichte
zu verzeichnen war, während bei 4-MBC und Östradiol eine Kallusdichte aufgewiesen
wurde, die der sojafreien Kontrollgruppe ähnlich war. Ob sich Daidzein als Therapieoption
zur Unterstützung der Frakturheilung eignet, ist zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht geklärt
und in weiteren Untersuchungen zu eruieren. Des Weiteren gilt es, auch für Daidzein den
genauen Wirkungsmechanismus zu klären und sein Nebenwirkungsspektrum zu
untersuchen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-goettingen.de/oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0001-B8C0-F |
| Date | 02 July 2013 |
| Creators | Weßling, Thomas |
| Contributors | Sehmisch, Stephan PD Dr. |
| Source Sets | Georg-August-Universität Göttingen |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis |
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