CD20 est une cible thérapeutique validée pour l'immunothérapie des néoplasmes lymphoïdesdes cellules B, incluant la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Nous avons comparé les effets de rituximab et de GA101 (nouvel anticorps anti-CD20) contre les cellules LLC fraiches in vitro. Le marquage avec Annexine V a démontré une induction de l'apoptose après l'exposition au rituximab et GA101.Contrairement au rituximab, GA101 induisait une réduction du potentiel transmembranaire mitochondrial, uneffet qui peut être partiellement inhibé par la cyclosporine A et qui est partiellement caspase-dépendant. GA101induisait aussi la production des espèces d'oxygènes réactives. L'analyse du niveau d'expression des protéinespro- et anti-apoptotiques après exposition aux anticorps a démontré une forte hétérogénéité entre les échantillons.Bax subissait une activation de conformation et une translocation mitochondriale suite à l'exposition aux anticorps d'une manière caspase-indépendante. GA101, mais pas rituximab, induisait le clivage des caspase-8, -9et -3. En transfectant les cellules LLC avec un siRNA ciblant Bcl-xL utilisant la sonoporation, nous avons trouvéque la réduction du niveau d'expression de Bcl-xL est associée à une augmentation de la sensibilité aux anticorps. Nos résultats suggèrent que les voies de signalisation apoptotiques diffèrent entre rituximab et GA101avec une implication de la voie mitochondriale avec le GA101. L'inhibition de Bcl-xL peut constituer une façon pour sensibiliser les cellules LLC aux effets apoptotiques des anticorps anti-CD20.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00863639 |
| Date | 23 December 2010 |
| Creators | Reslan, Lina |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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