Le rôle de la matrice extracellulaire (MEC) du microenvironnement médullaire dans la chimiorésistance des leucémies lymphoblastiques aiguës de type T (T-ALL) n’est pas encore établi. Nos travaux ont permis de démontrer que le collagène, mais pas la fibronectine, induit la résistance des cellules T-ALL contre l’apoptose induite par la chimiothérapie. L’effet anti-apoptotique du collagène est induit par l’intégrine α2β1. L’activation par le collagène de la voie MAPK/ERK mais pas PI3K/AKT est requise pour l’inhibition de l’apoptose mitochondriale induite par la doxorubicine et ceci grâce au maintien de la stabilité de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 et à l’augmentation de l’expression du transporteur d’efflux des drogues ABCC1 (MRP-1). Le maintien de Mcl-1 par le collagène est dû à l’inhibition de la voie pro-apoptotique Rac1/ JNK induite par la doxorubicine. L’activation de la voie α2β1/ERK/Mcl-1 permet également la survie des cellules T-ALL en absence de facteurs de croissance. En conclusion, nos données suggèrent que l’intégrine α2β1 serait une voie importante dans l’induction de la chimiorésistance et la progression des leucémies T-ALL. / The role of the extracellular matrix (ECM) of the tumor microenvironment in the chemoresistance of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is not yet established. Through our results, we demonstrate that collagen, but not fibronectin, induces the resistance of T-ALL cells against apoptosis induced by chemotherapy. The anti-apoptotic effect of collagen is mediated by α2β1 integrin and is dependent on the activation of the MAPK/ERK pro-survival pathway but not of the PI3K/AKT pathway. Collagen induced MAPK/ERK pathway is required for the inhibition of the mitochondrial apoptosis induced by doxorubicin through the maintenance of the stability of the anti-apoptotic protein Mcl-1 and the up-regulation of doxorubicin efflux by the drug transporter ABCC1. Mcl-1 stabilization by collagen is du to the inhibition of Rac1/JNK pro-apoptotic pathway induced by doxorubicin. In addition to its role in chemoresistance, α2β1 integrin ligation allows the survival of T-ALL cells in the absence of growth factors via ERK/Mcl-1 pathway. In conclusion, our data indicate that α2β1 integrin may constitute an important pathway favoring T-ALL leukemia chemoresistance and progression.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/25458 |
| Date | 20 April 2018 |
| Creators | Naci, Dalila |
| Contributors | Aoudjit, Fawzi |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxx, 279 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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