Chez la souris, Six6 et Lhx2 sont exprimés dans l'œil et la glande pituitaire en développement. Par une approche "gènes candidats", les ADN de patients avec un phénotype proche de celui de souris invalidées pour ces gènes ont été séquencés. Aucune mutation a été mise en évidence pour SIX6. Deux variations hétérozygotes faux-sens de LHX2 ont été identifiées mais n'ont pas d'effet (tests in vitro). LHX2 a un rôle régulateur transcriptionnel in vitro sur deux gènes pituitaires (PRL, POU1F1), et en action synergique avec POU1F1. Deux mutations hétérozygotes composites de LHX3 chez un patient non consanguin ont permis d'assigner à ce gène un syndrome décrit uniquement chez des patients consanguins. Une de ces mutations a un effet dominant négatif. POU1F1, impliqué dans la différenciation pituitaire terminale, est associé en pathologie humaine à un déficit en hormone de croissance (GH), PRL et TSHβ. L'expression de GH est régulée par la fixation de POU1F1 sur son promoteur et sur un " Locus Control Region " mais ses cofacteurs ne sont pas connus. Deux mutations faux-sens identifiées dans le domaine de transactivation (TAD) de POU1F1 sont associées à un déficit isolé en GH. La résonnance plasmonique de surface a permis de définir les interactions de POU1F1 (normal et mutés) sur ses séquences cibles ; des extraits nucléaires sont passés avec POU1F1 (normal et mutés) afin d'identifier (par spectrométrie de masse) ses partenaires au locus GH. Une cristallographie du TAD a débuté pour analyser sa structure tridimensionnelle qui est probablement altéré par les mutations identifiées
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00834281 |
| Date | 12 January 2012 |
| Creators | Pérez, Christelle |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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