La mémoire explicite émerge de l’acheminement approprié de l’information à travers les circuits hippocampiques, et la formation d’un engramme qui encode cette mémoire. Les interneurones inhibiteurs régulent le flot d’information à travers ce réseau par leur contrôle dynamique des différents compartiments des cellules principales, ce qui contribue probablement à la formation de l’engramme. À cet égard, les interneurones somatostatinergiques (SOM-INs) et parvalbuminergiques (PV-INs), représentant les deux groupes majeurs de neurones inhibiteurs de l’hippocampe, sont particulièrement intéressants, car ils démontrent plusieurs formes de plasticité à long terme.
Cette thèse a pour objectif d’étudier le rôle spécifique des SOM-INs et PV-INs de l’aire CA1 ainsi que leurs plasticités à long terme dans le contrôle dynamique des réseaux de l’hippocampe et la formation de la mémoire.
Les SOM-INs expriment une potentialisation à long terme (PLT) à leurs synapses excitatrices venant des cellules pyramidales locales. Cette PLT a pour conséquence l’augmentation de l’inhibition des cibles des SOM-INs, les cellules pyramidales et interneurones locaux, ce qui contribue à la métaplasticité des circuits synaptiques de CA1. La PLT des SOM-INs contribue à la consolidation de la mémoire de peur contextuelle et la mémoire spatiale aversive. Cependant, nous ne savons pas si : 1) cette PLT est suffisante pour la formation de ces types de mémoire, ni si elle est impliquée dans la formation de la mémoire non aversive 2) si cette PLT est induite lors de l’acquisition ou de la consolidation de ces mémoires.
Pour l’étude de la PLT des SOM-INs, nous avons utilisé l’optogénétique afin d’avoir un contrôle sur la localisation et le moment des modifications de l’activité des SOM-INs. Nous avons montré que l’activité de ces interneurones était nécessaire durant l’apprentissage de la mémoire de peur contextuelle et de la mémoire spatiale épisodique non aversive. Nous avons établi un protocole de stimulation optogénétique capable d’induire in vitro une PLT aux synapses des cellules pyramidales de CA1 sur les SOM-INs. Nous avons démontré que cette PLT était nécessaire et suffisante pour moduler les réseaux synaptiques du CA1 in vitro, ainsi que les deux types de
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mémoires étudiées. De plus, nous avons démontré de façon directe que l’induction de cette PLT induisait la synthèse protéique via l’activation de mTORC1 dans les SOM-INs in vitro.
Les PV-INs expriment également une PLT à leurs synapses excitatrices venant majoritairement des cellules pyramidales de l’aire CA3 à la suite d’un conditionnement à la peur, qui est nécessaire à la consolidation de cette mémoire. In vitro, la stimulation haute fréquence des afférences de CA3 entraine une PLT de l’excitabilité intrinsèque des PV-INs. Cependant, nous ne savons pas si cette forme de plasticité est également nécessaire pour la mémoire de peur contextuelle.
Pour l’étude de la PLT de l’excitabilité intrinsèque des PV-INs, nous avons d’abord établi qu’une perte de fonction hétérozygote et homozygote de mTORC1 dans les PV-INs ne change pas les propriétés de décharge de base de ces neurones, mais diminue la fréquence d’une décharge répétée et bloque l’induction de la PLT de l’excitabilité intrinsèque. De plus, nous avons montré que cette forme de PLT des PV-INs n’est pas nécessaire à la consolidation ni la discrimination de la mémoire de peur contextuelle.
En conclusion, ces travaux suggèrent que la plasticité synaptique des interneurones étudiés est nécessaire à la formation de la mémoire explicite. Celle des SOM-INs est nécessaire durant l’apprentissage, celle des PV-INs durant la consolidation.
L’ensemble de nos résultats mettent en évidence les rôles spécifiques des divers types de plasticité des interneurones inhibiteurs dans les fonctions mnésiques et soulignent leur rôle critique dans la régulation de la mémoire. / Explicit memory emerges from the proper routing of information through hippocampal circuits,
and the formation of an engram encoding this memory. Inhibitory interneurons regulate the flow
of information in these networks by their dynamic control of the different compartments of
pyramidal cells, which is likely to contribute to engram formation. In this regard, somatostatinergic
(SOM-INs) and parvalbuminergic (PV-INs) interneurons, representing major groups of
hippocampal inhibitory neurons, are particularly interesting because of the multiple forms of longterm plasticity they demonstrate.
The objective of this thesis is to study the specific roles of SOM-INs and PV-INs from hippocampal
CA1 area, as well as their long-term plasticity in the dynamic control of the network and memory
formation.
SOM-INs demonstrate long-term potentiation (LTP) at their excitatory synapses coming from local
pyramidal cells. This LTP results in increased inhibition of SOM-INs targets, the local pyramidal
cells and interneurons, which contributes to the metaplasticity of CA1 synaptic circuits. SOM-IN
LTP is also involved in contextual fear memory and aversive spatial memory consolidation.
However, it remains to be determined: 1) if this LTP is sufficient for the formation of these memory
types, and if it is implicated in non-aversive memory formation; 2) if this LTP is induced during
the acquisition or consolidation of these memories.
For studying SOM-IN LTP, we used optogenetics to control the place and time of SOM-IN activity.
We showed that the activity of these interneurons is necessary during learning of contextual fear
memory and non-aversive spatial episodic memory. We established an optogenetic stimulation
protocol enabling us to induce LTP at synapses from CA1 pyramidal cells to SOM-INs in vitro.
We demonstrated that this LTP is necessary and sufficient to modulate CA1 synaptic networks in
vitro, as well as the two memory types studied. Moreover, we demonstrated a direct link between
this LTP and mTORC1-dependent protein synthesis in SOM-INs in vitro.
PV-INs also express LTP at their excitatory synapses mainly coming from CA3 pyramidal cells
after contextual fear conditioning, necessary for the consolidation of this memory. High frequency
stimulation of CA3 afferents leads to PV-IN LTP of intrinsic excitability in vitro. Yet, we don’t know if this form of plasticity is also necessary for contextual fear memory. To study PV-INs LTP
of intrinsic excitability, we established that heterozygous or homozygous mTORC1 loss of function
in PV-INs did not change basic firing properties of these neurons but decreased repeated firing
frequency and blocked LTP of intrinsic excitability. Besides, we showed that this form of PV-IN
LTP is not necessary for the consolidation or discrimination of contextual fear memory.
In conclusion, these works suggest that synaptic plasticity of the studied interneurons is necessary
for explicit memory formation. SOM-IN synaptic LTP is necessary during learning, while PV-INs
LTP is necessary during consolidation.
Overall, our results highlight the specific roles of the various inhibitory interneuron plasticity in
memory functions and emphasize their critical role in the regulation of memory.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/28590 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Honoré, Ève |
| Contributors | Lacaille, Jean-Claude |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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