Silent mating type Information Regulator 2 homolog 1 (SIRT1) é uma proteína deacetilase que participa em diversos processos fisiológicos, com importância no silenciamento transcricional, apoptose, regulação do sistema imune e inflamação. O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória autoimune com etiologia multifatorial, caracterizada pela produção de autoanticorpos, deposição de imunocomplexos e dano tecidual. Já foi demonstrado que existem níveis elevados da expressão de SIRT1 em linfócitos T CD4+ de pacientes com LES, acompanhados de hipoacetilação global das histonas H3 e H4, com correlação entre a hipoacetilação de H3 e maior atividade da doença. Os polimorfismos rs12778366 e rs3758391 do promotor do gene SIRT1 podem exercer influência sobre a expressão diferencial desta molécula e, no presente estudo, foi investigado o papel destas variantes na susceptibilidade ao LES. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas ao comparar 367 pacientes e 290 controles quanto às frequências alélicas, genotípicas e haplotípicas dos polimorfismos rs12778366 e rs3758391 de SIRT1. Entretanto, o SNP rs3758391 não estava em equilíbrio de Hardy-Weingberg, apresentando um excesso de homozigotos CC e TT em ambos pacientes e controles. Após correções para múltiplas comparações, nossos resultados indicam um papel para o alelo rs3758391 T de SIRT1 na morbidade associada ao lúpus. Pacientes com genótipos TT e CT apresentaram uma maior chance de desenvolvimento de nefrite (Pcorr=0,012, OR=2,04 95% IC 1,32 – 3,14) e um maior índice de atividade da doença (Ranking médio 170,95 vs 137,26, Pcorr=0,006) quando comparados a pacientes homozigotos CC. Nossos resultados sugerem que o polimorfismo rs3758391 modifica a morbidade associada ao LES, sendo o alelo rs3758391 T um fator de risco para nefrite e SLEDAI elevado. Não obstante, ainda deve ser elucidado o mecanismo funcional pelo qual a variante rs3758391 de SIRT1 influencia a severidade de LES. / Silent mating type Information Regulator 2 homolog 1 (SIRT1) is a deacetylase protein that participates in several physiological processes with importance in transcriptional silencing, apoptosis, immune system regulation and inflammation. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an inflammatory autoimmune disease with multifactorial etiology, characterized by autoantibody production, immune complex deposition and tissue damage. Upregulated expression of SIRT1 on CD4+ T lymphocytes of active SLE patients was already reported and global hypoacetylation of histones H3 and H4, with H3 hypoacetylation correlated with a higher disease activity index. SIRT1 promoter SNPs rs12778366 and rs3758391 may account for differential expression of this molecule, and in the present study, we investigated the role of these variants in SLE susceptibility. No statistically significant differences were observed comparing 367 SLE patients and 290 healthy controls concerning allelic, genotypic or haplotypic frequencies of SIRT1 rs12778366 and rs3758391 polymorphisms. Nevertheless, SIRT1 rs3758391 SNP was not in Hardy-Weinberg equilibrium, presenting an excess of CC and TT homozygotes in both patients and controls. After correction for multiple-comparisons, our results supported a role for SIRT1 rs3758391 T allele in disease morbidity. SLE patients with TT and CT genotypes displayed a higher chance of developing lupus nephritis (Pcorr=0.012, OR=2.04 95% CI 1.32 – 3.14) and presented a higher disease activity index (Mean rank 170.95 vs 137.26, Pcorr=0.006) when compared with CC homozygotes patients. Our results suggest that SNP rs3758391 modifies SLE morbidity, with rs3758391 T allele being a risk factor for nephritis and a higher SLEDAI. Nevertheless, it remains to be elucidated how the SIRT1 rs3758391 variation functionally influences SLE severity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume.ufrgs.br:10183/72301 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Consiglio, Camila Rosat |
| Contributors | Chies, Jose Artur Bogo |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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