Selon le concept de l'origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD), l'obésité aurait des origines développementales et précoces. Nous posons l'hypothèse que l'obésité maternelle altérerait les processus épigénétiques au cours du développement du tissu adipeux blanc de la descendance. Ces modifications précoces installeraient une « empreinte épigénétique » au niveau de gènes clefs du métabolisme adipocytaire en modifiant durablement leur activité transcriptionnelle et favorisant l’expansion du tissu adipeux. Dans ce travail, nous avons montré que l'obésité maternelle entraine des remodelages épigénomiques (i.e., méthylation/hydroxyméthylation de l'ADN et modifications d'histones) qui contrôlent l'expression des gènes codant pour la leptine et PPARγ ; la lactation est une période clé du remodelage épigénomique dans le tissu adipeux blanc ; certaines de ces marques épigénomiques persistent à l'âge adulte. Ces mécanismes épigénomiques participeraient aux phénomènes de programmation transcriptionnelle de gènes adipogéniques et lipogéniques impliqués dans l'expansion du tissu adipeux blanc. De plus, le remodelage épigénétique des régions génomiques régulant l'expression génique se met en place et persiste de façon spécifique en fonction de la localisation des dépôts de tissu adipeux blanc et du sexe de la descendance. Ainsi, la persistance des marques épigénétiques serait impliquée dans la sensibilisation des descendants de mères obèses à l'obésité. / According to the Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD) concept, maternal obesity predisposes offspring to white adipose tissue (WAT) accumulation. The mechanisms underlying the phenomenon known as developmental programming are poorly understood. We hypothesized that long-term modifications of gene expression occur, at least in part, via epigenetic malprogramming which may take place during the early postnatal period. Epigenetic marks may serve as a memory of exposure, in early life, to inappropriate environments. These persistent marks may ultimately induce long-term changes in gene expression. Here, we focused on epigenetic modifications (i.e., DNA methylation, DNA hydroxymethylation and histone modifications) of regulatory sequences involved in leptin and PPARγ gene expression in different fat pads. Lactation period is an active period for epigenomic remodeling within regulatory sequences of both genes in HF offspring's WAT, consistent with modified hormonal status and enzymatic components of the epigenetic machinery. Some of these epigenetic modifications were still visible in weaned HF male offspring. Retained marks were observed in 9-month-old HF male rats. The long-term epigenetic malprogramming was correlated with long-lasting modified gene expression and depot phenotype. Overall, we showed that editing of epigenetic marks takes place early in life during WAT’s development and might persist throughout life in a depot- and sex-specific manner. Consistent with the DOHaD hypothesis, persistent epigenetic remodeling occurs at regulatory regions of key adipogenic and lipogenic genes that might account for increased adiposity in adult HF male offspring.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017LIL10076 |
| Date | 27 October 2017 |
| Creators | Lecoutre, Simon |
| Contributors | Lille 1, Breton, Christophe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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