Les infections respiratoires sont une cause importante de morbidité et de mortalité à travers le monde. D’ailleurs, de nouveaux virus respiratoires sont continuellement identifiés, dont le metapneumovirus humain (hMPV) en 2001. Ce virus est maintenant reconnu comme une cause fréquente d’infections respiratoires sévères chez les jeunes enfants, telles que des pneumonies et des bronchiolites. Il se classe d’ailleurs en 2e ou 3e position après le virus respiratoire syncytial, en alternance avec les virus influenza. La majorité des infections sévères causées par le hMPV touche les individus dont le système immunitaire est plus faible c’est-à-dire les jeunes enfants, les personnes âgées et les sujets immunosupprimés. Diverses études démontrent qu’une infection respiratoire virale sévère en bas âge peut prédisposer un enfant à développer de l’asthme durant sa vie. Malgré cela, les médecins n’ont toujours aucun vaccin ni traitement à leur disposition. L’analyse du génome et de la fonction des protéines du hMPV nous offre maintenant des pistes prometteuses pour le développement d’antiviraux. De plus, un modèle murin bien établi permet désormais l’étude in vivo de ces antiviraux. Ce projet de doctorat avait donc comme objectif de développer des approches thérapeutiques pour contrer les infections causées par le hMPV. Pour ce faire, deux étapes de l’infection ont été ciblées : l’entrée du virus dans la cellule hôte par fusion, et la réplication du génome viral à l’intérieur de la cellule infectée. La première molécule identifiée avec succès est un inhibiteur de fusion, le peptide HRA2, qui s’est révélé hautement efficace in vitro et in vivo contre le hMPV. Le deuxième groupe de molécules est formé de petits ARN interférants (siRNAs) dirigés contre des gènes essentiels à la réplication du hMPV. L’interférence à l’ARN est d’ailleurs une discipline en plein essor depuis sa récente identification. Deux siRNAs ciblant la nucléoprotéine et la phosphoprotéine du hMPV se sont avérés extrêmement actifs contre ce virus in vitro et des résultats très encourageants ont été obtenus chez la souris. / Respiratory infections are a leading cause of morbidity and mortality worldwide. New viruses are constantly discovered and one of them, the human Metapneumovirus (hMPV), was identified in 2001. hMPV causes upper and lower respiratory infections ranging from cold- or flu-like illnesses to more severe and life-threatening infections such as pneumonia and bronchiolitis. hMPV is only second or third to human respiratory syncytial virus in frequency and sometimes as frequent as human influenza viruses in causing respiratory infections. The majority of severe infections caused by hMPV are seen in individuals having the weakest immune system such as young children, elderly and immunocompromised subjects. Many studies tend to demonstrate that severe viral respiratory infection during childhood can lead to asthma development later in life. Unfortunately, physicians have no vaccine or treatment to fight against severe hMPV infections. Genome and protein fonction analyses are offering promising avenues for the development of effective antivirals. Moreover, hMPV pathogenesis has been described in a murine model which now offers a convenient way to evaluate candidate molecules. This PhD project main goal was therefore to design new molecules against hMPV infections. For that matter, two steps of hMPV replication cycle were targeted, i.e., virus entry into the host cell which happens by a fusion mechanism, and viral genome replication inside the infected cell. The first molecule successfully identified is a fusion inhibitor, the HRA2 peptide that showed highly potent activity against hMPV in vitro but also in vivo. The second group of molecules corresponds to small interfering RNAs (siRNAs) targeting genes essential for hMPV replication. RNA interference has been a rapidly growing field since its first description in the 1990’s. Here, we identified two highly effective siRNAs against hMPV in vitro which target the nucleoprotein and phosphoprotein. Evaluation of these siRNAs in a murine model of hMPV infection also showed great possibilities.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/21037 |
| Date | 16 April 2018 |
| Creators | Deffrasnes, Céline |
| Contributors | Boivin, Guy |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xi, 194 p., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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