La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte progressive des terminaisons présynaptiques dopaminergiques et reste actuellement incurable. Néanmoins, dans les études épidémiologiques, il a été montré que l’utilisation des statines, médicaments hypocholestérolémiants, diminue le risque de développer une MP. Les statines sont également capables d'inhiber les effets neurodégénératifs dans les modèles précliniques in-vitro et in-vivo de la MP. Cependant, les mécanismes moléculaires à l’origine de ces effets neuroprotecteurs ne sont pas encore complétement élucidés. Ainsi, nous avons étudié les effets potentiels des statines sur l'expression des marqueurs synaptiques et sur le transport de la dopamine. Dans nos études, les statines induisent la croissance des neurites dans les cellules dopaminergiques et déclenchent une augmentation de l’expression des protéines synaptiques dopaminergiques telles que le transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT2) et le transporteur de la dopamine. Les statines induisent une diminution de la recapture de la dopamine cellulaire et des changements d’affinités aux niveaux des sites de liaison des inhibiteurs sélectifs du VMAT2. L’activation du facteur de transcription nucléaire protéine-1 se liant à l'élément de régulation des stérols (SREBP-1), cholestérol-dépendent, serait l’élément inducteur de la surexpression des marqueurs dopaminergiques présynaptiques induite par les statines. En outre, ces résultats soutiennent un potentiel thérapeutique neuroprotecteur et/ou neurorestaurateur des statines précédemment proposées dans la MP et permettent de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques comme le facteur SREBP. / Parkinson disease (PD) is characterized by a progressive loss of dopaminergic presynaptic terminals and remains incurable. However in epidemiological studies, it has been shown that the use of statins, which are hypocholesterolemic drugs, diminishes the risk to develop a PD. Statins are able to inhibit the neurodegenerative effects in in-vitro and in-vivo models of PD. However, the molecular mechanisms driving neuroprotective effects are not yet fully understood. Consequently, we investigated the potential effects of statins on the synaptic expression and dopamine transport function in the dopaminergic system. In our studies, statins enhance the neurite outgrowth in the dopaminergic cells and trigger an increase in the expression levels of presynaptic dopaminergic proteins such as vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) and dopamine transporter. Statins induce a reduction of dopamine cellular uptake and modulate the binding-affinity of the specific inhibitors for VMAT2. The activation of the nuclear transcriptional factor sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1), cholesterol-dependent, could be the key element of the overexpression of dopaminergic presynaptic markers induced by the statins. Furthermore, these findings highlight the therapeutic neuroprotective and/or neurorestorative potentials of statins previously proposed in PD and allow to bring out new potential therapeutic targets such as SREBP factor.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015BORD0187 |
| Date | 08 December 2015 |
| Creators | Schmitt, Mathieu |
| Contributors | Bordeaux, Bézard, Erwan |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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