A tuberculose, doença infecto-contagiosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), constitui, em escala mundial, um sério problema de saúde pública, com altos índices de morbidade e mortalidade. Alguns grupos são mais suscetíveis à doença, como é o caso das populações indígenas brasileiras. Estudos prévios indicam um risco dez vezes maior de contrair a tuberculose, e morrer devido a ela, nessas populações do que na população brasileira como um todo. Exemplos disso são as altas incidências de tuberculose em indivíduos da etnia Xavante. Evidências sugerem um forte componente genético na suscetibilidade à tuberculose e aos fenótipos relacionados à doença. Um desses fenótipos é a anergia ao PPD, isto é, a ausência de reatividade ao teste que utiliza derivados de proteína purificada da bactéria para verificar resposta imune celular e diagnosticar infecção pelo Mtb. Vários são os genes associados à suscetibilidade à tuberculose ou à infecção pelo bacilo em diferentes populações. Com o objetivo de investigar essa suscetibilidade genética em ameríndios brasileiros, neste estudo foram analisados 19 polimorfismos em 15 genes envolvidos com a resposta imune já identificados com resistência/suscetibilidade à tuberculose (SLC11A1, VDR, SP110, P2X7, PTPN22, IL1B, IL12RB1, IFNGR1, TNFR1, IFNG, IL2, IL10, IL6, IL4 e IL4R). A amostra foi composta por 492 indivíduos de uma população da etnia Xavante, da aldeia Etéñitépa, localizada no Estado de Mato Grosso, região central do Brasil. Os seguintes resultados foram obtidos: a) redução ou ausência de variabilidade em seis variantes (SP110 éxon 11 C>T e íntron 6 C>T, PTPN22 1858 C>T, IL12RB1 641 A>G e 1094 T>C e IL6 -174 G>C); b) associação entre os polimorfismos IFNG +874 A>T e IL4 -590 T>C e reatividade ao PPD (P=0,018 e 0,009, respectivamente). Após ajustes na regressão de Poisson com variância robusta, os genótipos IFNG +874 T/A e IL4 -590 C/C foram duas vezes mais prevalentes do que seus genótipos complementares (1,9; CI: 1,1-3,1 e 2,0; CI: 1,2-3,3, respectivamente); c) o polimorfismo IL10 -1082 A>G foi associado com anergia ao PPD (P<0,001); o risco de anergia foi de 1,5 (CI: 1,2-1,7) em indivíduos homozigotos para o alelo G, comparados com portadores do alelo A; d) em relação à reatividade ao PPD, nenhum dos outros polimorfismos mostrou alguma associação; e) não foram observadas associações significativas entre os genes estudados e tuberculose. Os resultados obtidos sugerem que o componente genético tem uma grande influência nos mecanismos imunes relacionados à anergia ao PPD e, conseqüentemente, à infecção pelo Mtb nos Xavante.Apesar da ausência de associações em relação à tuberculose, há uma complexidade dos fatores genéticos nas doenças infecciosas e o envolvimento de muitos genes na etiologia da doença. Portanto, a replicação deste estudo em outros grupos indígenas e a pesquisa de outros genes, que poderiam estar envolvidos com a suscetibilidade à tuberculose e aos fenótipos a ela relacionados, são essenciais para se ter um melhor entendimento do sistema imune humano e seus complexos mecanismos de resposta, podendo fornecer, futuramente, novos alvos para tratamentos preventivos e profiláticos diferenciados para grupos étnicos específicos. / Tuberculosis is an infectious disease which is caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb). It constitutes a serious problem in public health, causing high standards of morbidity and mortality all over the world. Some groups are more susceptible to the disease such as, for example, the Brazilian indigenous populations. According to previous studies, the risk of getting this disease and consequently die from it is ten times higher for indigenous populations than for the Brazilian population in general. As an example of this phenomenon, there is the Xavante group. These individuals suffer from a high incidence of tuberculosis among them. Evidences suggest a strong genetic component related to this susceptibility to tuberculosis, and to the phenotypes related to the disease as well. One of these phenotypes is anergy to PPD, i.e., the absence of reactivity to the test in which derivatives of the purified protein from the bacteria are employed, in order to check an immune cellular response and to diagnose infection by Mtb. There are many genes associated with the susceptibility to tuberculosis or to the infection through the bacillus in different populations. The aim of this study was to investigate TB genetic susceptibility in Brazilian Amerindians, considering 19 polymorphisms in 15 genes involved in the immune response, previously identified with resistance/susceptibility to tuberculosis (SLC11A1, VDR, SP110, P2X7, PTPN22, IL1B, IL12RB1, IFNGR1, TNFR1, IFNG, IL2, IL10, IL6, IL4, and IL4R). The sample was composed by 492 individuals from a Xavante population, at the Etéñitépa village, Mato Grosso State, Central Brazil. The following results were obtained: a) reduction or absence of variability in six variants (SP110 exon 11 C>T and intron 6 C>T, PTPN22 1858 C>T, IL12RB1 641 A>G and 1094 T>C and IL6 -174 G>C); b) association between the polymorphisms IFNG +874 A>T and IL4 -590 T>C and reactivity to PPD (P=0.018 and 0.009, respectively); after adjustments by Poisson regression with robust variance the IFNG +874 T/A and IL4 -590 C/C genotypes were two times more prevalent than their complementary genotypes (1.9; CI: 1.1-3.1 e 2.0; CI: 1.2- 3.3, respectively); c) IL10 -1082 A>G polymorphism was associated with anergy to PDD (P<0.001); the risk of anergy was 1.5 (CI: 1.2-1.7) in G/G homozygous individuals when compared with carriers for the A allele; d) in relation to reactivity to PPD, no associations were observed for the other polymorphisms; e) no associations were observed between the genes studied and tuberculosis. The results suggest that the genetic component has a important influence in immune mechanisms related to PPD anergy, and therefore to the infection by Mtb in the Xavante group. In spite of the absence of association related to tuberculosis, there is also a great complexity of genetic factors in infectious diseases, and the involvement of many genes in the disease etiology. Consequently, the replication of this study in other indigenous groups and also the investigation of other genes that could be involved with susceptibility to tuberculosis and to phenotypes related to it as well are essential. In this way, we would have a better understanding of the human immune system and its complex mechanisms of response. This research could provide, in the future, new targets for preventive and prophylactic treatments that would be different, according to specific ethnic groups.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.lume.ufrgs.br:10183/15819 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Zembrzuski, Verônica Marques |
| Contributors | Hutz, Mara Helena |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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