A hipoacusia neurossensorial (HNS) é a anomalia sensorial congénita mais comum, afetando aproximadamente 1 em cada 500-1000 recém-nascidos. É não sindrómica em 70% dos indivíduos, apresentando hereditariedade autossómica dominante em 15-20% dos casos, autossómica recessiva em 80%, ou ainda ligada ao cromossoma X ou mitocondrial numa minoria dos casos.
As mutações no gene GJB2 são responsáveis por mais de 50% dos casos de HNS não-sindrómica autossómica recessiva, em todo o mundo. Várias variantes deste gene têm sido descritas, sendo que a classificação quanto à patogenicidade é ainda controversa para muitas delas. O estudo da frequência das variantes nas populações (não doentes) é uma ferramenta importante para a classificação das mesmas. Por sua vez, o esclarecimento da patogenicidade das variantes assume cada vez mais um papel relevante e útil no aconselhamento genético familiar. Até à data, foi estimada a frequência na população portuguesa (não doente) de apenas duas mutações: Gly12Valfs*2 (35delG) e Met34Thr. Nesta dissertação, reportam-se as prevalências, numa amostra da população portuguesa, das variantes menos comuns do gene GJB2.
Embora as mutações no gene GJB2 sejam a principal causa de HNS não-sindrómica em todo o mundo, esta é uma doença geneticamente heterogénea, sendo que foram identificadas mutações em mais de 100 genes até à data. Neste contexto, estudos moleculares baseados na análise de um único gene podem ser ineficientes e mais caros. A sequenciação de nova geração permite a análise simultânea de múltiplos genes associados a uma determinada doença ou fenótipo. Esta tecnologia é já amplamente utilizada na investigação. Mais recentemente, surgiu a sua utilização como meio de diagnóstico. Como tal, torna-se necessário objetivar a sua utilidade diagnóstica quando aplicada a um contexto clínico. Nesta dissertação, avaliamos o valor da análise de um painel de genes por sequenciação de nova geração no diagnóstico das causas genéticas da hipoacusia numa amostra da população portuguesa. / Sensorineural hearing (SNHL) loss is one the most common congenital sensory impairments, affecting approximately 1 in 500-1000 newborns. About 60% of early-onset hearing loss cases are due to genetic causes, of which 70% are non-syndromic. Nonsyndromic SNHL is inherited in an autosomal recessive trait in 80%, but it can also be transmitted in an autosomal dominant (15-20%), X-linked (2-3%) or mitochondrial (1%) patterns.
Sequence variations at the GJB2 locus account for up to 50% of cases of nonsyndromic SNHL in several populations. Although the pathogenic role has been clearly established for several GJB2 sequence variations, it remains controversial for some less common variants. An important tool for the classification of their pathogenicity is the assessment of their frequency in a healthy population. It must be remembered that the elucidation of the pathogenic role of each variant is of paramount importance in a familial genetic counselling. To our knowledge, only two GJB2 variants have their prevalence in a Portuguese community sample estimated: Gly12Valfs*2 (35delG) and Met34Thr. In this dissertation, we report the prevalence of the less common variants of the GJB2 gene in a Portuguese sample.
Despite the fact that GJB2 mutations are the main cause of nonsyndromic SNHL, more than 100 hearing loss related genes have been identified to date. The extreme genetic heterogeneity of SNHL makes genetic diagnosis based on gene-by-gene Sanger sequencing very laborious, expensive and time-consuming. As a technology of high throughput, next-generation sequencing (NGS), allows for the routine sequencing of a large number of genes per patient in a single, fast and cost-effective experiment. NGS technologies are already broadly used in the investigation setting. More recently, emerged its utilization as a diagnostic tool. Therefore, objectifying NGS diagnostic utility when applied to a clinical context is necessary. In this dissertation, we evaluate the diagnostic yield of NGS targeting a panel of several genes related to hearing loss in a Portuguese sample.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:up.pt/oai:repositorio-aberto.up.pt:10216/128776 |
| Date | 20 April 2020 |
| Creators | Cláudia Alexandra Sousa Reis |
| Contributors | Faculdade de Medicina |
| Source Sets | Universidade do Porto |
| Language | English |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação |
| Format | application/pdf |
| Rights | restrictedAccess, https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
Page generated in 0.0115 seconds