This doctoral thesis includes four projects. The first project explored the role of innate HIV genetic polymorphisms in drug-selected mutations. By means of drug selection experiments, we comparatively evaluated emergent mutations in protease and reverse transcriptase in HIV-1 and HIV-2 subtypes. Genotypic and phenotypic analyses were used to determine time to appearance of resistance mutations and the levels of drug resistance, respectively. Natural polymorphisms in HIV-2 seemed to facilitate selection of protease inhibitor (PI) resistance: The acquisition of the I54M, I84V, L90M and L99F mutations resulted in multi-PI-resistant viruses. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) combinations preferentially selected for the K65R mutation in HIV-1 subtype C, while in HIV-1 subtype B, and HIV-2 cultures favored the development of M184I. The K65R mutation was not detected in HIV-2 selections. These results underscore potential differences in emergent drug resistance pathways in HIV-1 and HIV-2 and the role that innate polymorphisms may have in dictating antiretroviral resistance pathways. In the second project, we studied the relationship between mutations in the RNase H domain on viral susceptibility to nucleoside analogues. Our results showed that although some mutations were observed in the connection domain, the presence of the L74V and M184V mutations was the most significant determinant of phenotypic resistance to ZDV in patients with thymidine analog-associated mutations. The third project performed a near full-length genomic analysis of a novel HIV-1 recombinant involving subtypes A1 and C in Quebec. The fourth project evaluated the genetic diversity of an / Cette thèse de doctorat comprend 4 projets. Le premier explore le rôle du polymorphisme génétique du VIH dans la sélection des mutations de résistance. Au cours des tests de sélection, nous avons évalué comparativement le délai dans lequel les mutations de résistance émergent dans la protéase et la transcriptase inverse des sous-types de VIH-1 et de VIH-2. Des analyses génotypiques et phénotypiques ont été utilisées pour déterminer le délai d'émergence et le niveau de résistance des mutations, respectivement. Le polymorphisme naturel du VIH-2 semble faciliter la sélection des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase (IPs). L'acquisition des mutations de résistance I54M, I84V, L90M et L99F entraine une résistance croisée à plusieurs IPs. Les combinaisons d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) sélectionnent préférentiellement la mutation K65R chez le VIH-1 de sous-type C alors que les cultures du sous-type B et le VIH-2 favorisent le développement de M184I. La mutation K65R n'a jamais été détectée dans les sélections de VIH-2. Ces résultats mettent en évidence des différences dans les mécanismes de résistance du VIH-1 et du VIH-2 et le rôle que certain polymorphisme jouent dans les voies génétiques de résistance. Dans le second projet, nous avons étudié la relation existante entre le polymorphisme dans la RNAse H et la sensibilité aux analogues nucléosidiques. Nos résultats montrent que bien que certaines mutations soient observées dans le domaine de connection, la présence des mutations L74V et M184V était le facteur déterminant de la résistance phénotypique à la ZDV chez les
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.32409 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Ntemgwa, Michel |
| Contributors | Mark Wainberg (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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