La transition cellulaire Mésenchymo-Amiboïde (MAT) est requise pour l’échappement métastasique, cependant elle n’a encore jamais été associée à une situation physiopathologique précise. PAI-1, l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type-1, est une molécule du microenvironnement tumoral considérée comme facteur de mauvais pronostic et localisée en forte concentration autour des tumeurs les plus invasives. Nous montrons que, sous sa forme matricielle active, PAI-1 est capable d’entretenir, au cours du temps et de façon dose-dépendante, la morphologie amiboïde de cellules cancéreuses colorectales et mammaires, et que celle-ci est associée à une adhérence faible intégrines-indépendante, une migration de type amiboïde et à l’activation de la voie RhoA/ROCK-1/MLC-P. Le mécanisme moléculaire mis en jeu a partiellement été mis en évidence : nous montrons que l’immobilisation de PAI-1 et sa liaison à l’uPA sont indispensables, et nous suggérons la possibilité que le récepteur membranaire uPAR participe à la transmission de signaux maintenant la voie RhoA/ROCK-1/MLC-P active. La compatibilité des effets du PAI-1 matriciel vis-à-vis des principales voies de signalisation impliquées dans la régulation de la transition MAT est établie in silico grâce à une méthode fondée sur la modélisation de la dynamique des réseaux d’interactions. L’ensemble de ces résultats permet pour la première fois de caractériser une situation physiopathologique microenvironnementale favorable à la transition MAT ; et bien que la forme matricielle de PAI-1 n’ait pas encore livré tous ses secrets, elle semble être une cible thérapeutique intéressante. / The Mesenchymal-Amoeboid transition (MAT) is required for metastatic escape, however it has not been associated with a precise physiopathological requirement yet. PAI-1, type-1 plasminogen activator inhibitor, is a tumor matrix molecule considered as marker of bad prognosis and found in high amount in the most aggressive tumors. We show that, in its activated matrix form, PAI-1 is able to maintain, in time and with concentration-dependence, the amoeboid morphology of colorectal and mammary cancer cells, and that this one is associated with a weak integrin-independant adhesion, an amoeboid migration and the activation of RhoA/ROCK-1/MLC-P pathway. The involved molecular mechanism has been partially underlined: we show that immobilization of PAI-1 and its link with uPA are essential, and we assume that the membrane receptor uPAR participates in the transmission of signals maintaining activated the RhoA/ROCK-1/MLC-P pathway. The compatibility of matrix PAI-1 effects towards the main signaling pathways involved in MAT regulation is established in silico with a method based on the modeling of interaction network dynamics. All this results enable for the first time to characterize a matrix physiopathological situation supporting MAT; and although the matrix form of PAI-1 has not been revealed all its secrets yet, it seems to be an interesting therapeutic target.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010EVRY0032 |
| Date | 14 December 2010 |
| Creators | Cartier-Michaud, Amandine |
| Contributors | Evry-Val d'Essonne, Barlovatz-Meimon, Georgia, Delaplace, Franck |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
Page generated in 0.0015 seconds