Thesis (MSc (Biochemistry))--University of Stellenbosch, 2010. / ENGLISH ABSTRACT: The Hodgkin-Huxley model, created in 1952, was one of the first models in
computational neuroscience and remains the best studied neuronal model to
date. Although many other models have a more detailed system description
than the Hodgkin-Huxley model, it nonetheless gives an accurate account of
various high-level neuronal behaviours.
The fields of computational neuroscience and Systems Biology have
developed as separate disciplines for a long time and only fairly recently has the
neurosciences started to incorporate methods from Systems Biology. Metabolic
Control Analysis (MCA), a Systems Biology tool, has not been used in the
neurosciences. This study aims to further bring these two fields together, by
testing the feasibility of an MCA approach to analyse the Hodgkin-Huxley
model.
In MCA it is not the parameters of the system that are perturbed, as in
the more traditional sensitivity analysis, but the system processes, allowing the
formulation of summation and connectivity theorems. In order to determine
if MCA can be performed on the Hodgkin-Huxley model, we identified all
the discernable model processes of the neuronal system. We performed MCA
and quantified the control of the model processes on various high-level time
invariant system observables, e.g. the action potential (AP) peak, firing
threshold, propagation speed and firing frequency. From this analysis we
identified patterns in process control, e.g. the processes that would cause
an increase in sodium current, would also cause the AP threshold to lower
(decrease its negative value) and the AP peak, propagation speed and firing
frequency to increase. Using experimental inhibitor titrations from literature
we calculated the control of the sodium channel on AP characteristics and
compared it with control coefficients derived from our model simulation.
Additionally, we performed MCA on the model’s time-dependent state
variables during an AP. This revealed an intricate linking of the system
variables via the membrane potential. We developed a method to quantify
the contribution of the individual feedback loops in the system. We could
thus calculate the percentage contribution of the sodium, potassium and leak
currents leading to the observed global change after a system perturbation.
Lastly, we compared ion channel mutations to our model simulations and
showed how MCA can be useful in identifying targets to counter the effect of
these mutations.
In this thesis we extended the framework of MCA to neuronal systems and
have successfully applied the analysis framework to quantify the contribution
of the system processes to the model behaviour. / AFRIKAANSE OPSOMMINMG: Die Hodgkin-Huxley-model, wat in 1952 ontwikkel is, was een van die eerste
modelle in rekenaarmagtige neurowetenskap en is vandag steeds een van die
bes-bestudeerde neuronmodelle. Hoewel daar vele modelle bestaan met ’n
meer uitvoerige sisteembeskrywing as die Hodgkin-Huxley-model gee dié model
nietemin ’n akkurate beskrywing van verskeie hoëvlak-sisteemverskynsels.
Die twee velde van sisteembiologie en neurowetenskap het lank as onafhanklike
dissiplines ontwikkel en slegs betreklik onlangs het die veld van neurowetenskap
begin om metodes van sisteembiologie te benut. ’n Sisteembiologiemetode
genaamd metaboliese kontrole-analise (MKA) is tot dusver nog nie in
die neurowetenskap gebruik nie. Hierdie studie het gepoog om die twee velde
nader aan mekaar te bring deurdat die toepasbaarheid van die MKA-raamwerk
op die Hodgkin-Huxley-model getoets word.
In MKA is dit nie die parameters van die sisteem wat geperturbeer
word soos in die meer tradisionele sensitiwiteitsanalise nie, maar die sisteemprosesse.
Dit laat die formulering van sommasie- en konnektiwiteitsteoremas
toe. Om die toepasbaarheid van die MKA-raamwerk op die Hodgkin-Huxleymodel
te toets, is al die onderskeibare modelprosesse van die neurale sisteem
geïdentifiseer. Ons het MKA toegepas en die kontrole van die model-prosesse
op verskeie hoëvlak, tydsonafhanklike waarneembare sisteemvlak-eienskappe,
soos die aksiepotensiaal-kruin, aksiepotensiaal-drempel, voortplantingspoed en
aksiepotensiaal-frekwensie, gekwantifiseer. Vanuit hierdie analise kon daar
patrone in die proseskontrole geïdentifiseer word, naamlik dat die prosesse
wat ’n toename in die natriumstroom veroorsaak, ook sal lei tot ’n afname
in die aksiepotensiaal-drempel (die negatiewe waarde verminder) en tot ’n
toename in die aksiepotensiaal-kruin, voortplantingspoed en aksiepotensiaalfrekwensie.
Deur gebruik te maak van eksperimentele stremmer-titrasies vanuit
die literatuur kon die kontrole van die natriumkanaal op die aksiepotensiaaleienskappe
bereken en vergelyk word met die kontrole-koëffisiënte vanuit die
modelsimulasie. Ons het ook MKA op die model se tydsafhanklike veranderlikes deur die
verloop van die aksiepotensiaal uitgevoer. Die analise het getoon dat die
sisteemveranderlikes ingewikkeld verbind is via die membraanpotensiaal. Ons
het ’n metode ontwikkel om die bydrae van die individuele terugvoerlusse
in die sisteem te kwantifiseer. Die persentasie-bydrae van die natrium-,
kalium- en lekstrome wat tot die waarneembare globale verandering ná ’n
sisteemperturbasie lei, kon dus bepaal word.
Laastens het ons ioonkanaalmutasies met ons modelsimulasies vergelyk en
getoon hoe MKA nuttig kan wees in die identifisering van teikens om die effek
van hierdie mutasies teen te werk.
In hierdie tesis het ons die raamwerk van MKA uitgebrei na neurale
sisteme en die analise-raamwerk suksesvol toegepas om die bydrae van die
sisteemprosesse tot die modelgedrag te kwantifiseer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:netd.ac.za/oai:union.ndltd.org:sun/oai:scholar.sun.ac.za:10019.1/5294 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Du Toit, Francois |
| Contributors | Snoep, J. L., University of Stellenbosch. Faculty of Science. Dept. of Biochemistry. |
| Publisher | Stellenbosch : University of Stellenbosch |
| Source Sets | South African National ETD Portal |
| Language | en_ZA |
| Detected Language | Unknown |
| Type | Thesis |
| Rights | University of Stellenbosch |
Page generated in 0.0026 seconds