A deficiência da 3-metilcrotonil-CoA-carboxilase (3-MCCD) é uma desordem autossômica recessiva do catabolismo da leucina. Os pacientes afetados pela 3-MCCD apresentam acúmulo tecidual de 3-metilcrotonil-CoA, o que leva a um aumento da formação e excreção urinária do ácido 3- hidroxiisovalérico (3-HIVA), 3-metilcrotonilglicina (3-MCG) bem como elevação das concentrações no plasma de 3-hidroxiisovaleril-carnitina (C5- OH). A apresentação clínica é extremamente variável e caracterizada principalmente por uma disfunção neurológica severa com encefalopatia e paralisia cerebral. Os pacientes também apresentam retardo psicomotor, hipotonia muscular, cardiomiopatia e leucodistrofia. Infelizmente os mecanismos responsáveis pelo dano cerebral apresentado por esses pacientes ainda são pouco conhecidos. Considerando a importância do metabolismo energético para o sistema nervoso central e que os pacientes afetados por 3-MCCD acumulam e excretam grandes quantidades de 3- MCG, o presente estudo se propôs a investigar a influência deste metabólito sobre importantes parâmetros do metabolismo energético cerebral em ratos jovens. Inicialmente, observamos que a 3-MCG diminuiu a produção de CO2 a partir de acetato [1-14C], sugerindo que houve comprometimento no funcionamento do ciclo do ácido cítrico. Além disso, a 3-MCG diminuiu a atividade do complexo II-III da cadeia transportadora de elétrons, indicando que o fluxo de elétrons através dessa cadeia está prejudicado.Também verificamos que as atividades das enzimas creatina-quinase e Na+,K+- ATPase foram alteradas pela 3-MCG. Tomados em seu conjunto, esses achados indicam que a produção e transferência de energia estão comprometidas bem como a neurotransmissão que é dependente de uma atividade normal da Na+,K+-ATPase. Observamos também que antioxidantes foram capazes de atenuar ou prevenir completamente o efeito inibitório da 3- MCG sobre as atividades da creatina-quinase e da Na+,K+-ATPase, sugerindo o envolvimento de radicais livres nesses efeitos. Essa hipótese foi reforçada pela observação de que a 3-MCG provoca dano oxidativo lipídico (peroxidação lipídica). Nossos resultados sugerem que a 3-MCG prejudica a homeostase mitocondrial e o potencial de membrana que podem estar envolvidos no dano neurológico apresentado pelos pacientes afetados pela deficiência da 3-metilcrotonil-CoA-carboxilase. / Deficiency of 3-methylcrotonyl-CoA-carboxylase (3-MCCD) is an autosomal recessive disorder of leucine catabolism. Affected patients usually present accumulation of 3-methylcrotonyl-CoA in tissues, leading to high synthesis and urinary excretion of 3-hydroisovalerate (3-HIVA), 3- methylcrotonylglycine (3-MCG), as well as increased levels of 3- hydroxyisovaleryl-carnitine (C5-OH) in plasma.The clinical presentation is highly variable and mainly characterized by severe neurological dysfunction with encephalopathy and cerebral paralysis.Patients also present important psychomotor retardation, muscular hypotonia, cardiomyopathy and leukodystrophy. Unfortunately, the underlying mechanisms involved in the cerebral damage of these patients are practically unknown. Considering the importance of energy metabolism to the central nervous system and that patients affected by 3-MCCD accumulate and excrete large amounts of 3- MCG, the present study investigated the influence of this metabolite on important parameters of brain energy metabolism in young rats. Initially, we observed that 3-MCG decreased CO2 production from acetate [1-14C], suggesting impairment in the function of the citric acid cycle. Furthermore, 3- MCG decreased the activities of complex II-III of the respiratory chain, indicating that the electron transport chain flow is impaired in the presence of this metabolite. We also verified that the activities of enzymes creatine-kinase and Na+,K+-ATPase from synaptic membrane were altered by 3-MCG.Taken together, these findings indicate that energy production and transfer are compromised. We also observed that antioxidants were able to attenuate or fully prevent the inhibitory effect of 3-MCG on creatine-kinase and synaptic membrane Na+,K+-ATPase activities, suggesting the involvement of free radicals in these effects.This hypothesis was reinforced by the observation that 3-MCG causes oxidative lipid damage (lipid peroxidation). Our results suggest that 3-MCG compromises mitochondrial homeostasis and membrane potential and it may be involved in the neurological damage found in patients affected by 3-MCCD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume.ufrgs.br:10183/49002 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Moura, Alana Pimentel |
| Contributors | Wajner, Moacir |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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