En 2021, les cancers sont toujours une des principales causes de mortalité au niveau mondiale. C'est d'une part, une compréhension croissante des phénomènes biologiques liés au développement des cancers et d'autre part, l'évolution des traitements qui nous ont permis d'obtenir et de constamment accroître les taux de guérison et de rémission pour certains types de cancer (ex. cancers du sein, du poumon, du côlon). Mais malgré une pléthore de traitements antitumoraux et l'évolution de techniques médicales aussi bien curatives que diagnostiques, certains cancers sont toujours des maladies difficiles à traiter et restent associés à des prognostiques très négatifs (ex. cancers du pancréas, du cerveau), dès lors le besoin de nouvelles molécules antitumorales est toujours cruellement nécessaire.Ce travail s'inscrit dans ce contexte de développement de nouveaux complexes métalliques possédant des propriétés anticancéreuses ainsi qu'à leur évaluation biologique et à la compréhension de leur mécanisme d'action. L'intérêt des complexes métalliques comme potentiels agents anti-cancéreux a commencé dans les années 60 par la découverte fortuite de la puissante activité antiproliférative du cisplatine. Cette étape a été déterminante et a orienté plus de cinquante années de recherche. De nos jours, les médicaments à base de platine ont toujours une place importante dans l'arsenal thérapeutique anticancéreux, en effet le cisplatine, le carboplatine et l'oxaliplatine sont administrés chez plus de 50% des patients qui reçoivent une chimiothérapie. Néanmoins l'usage des traitements à base des molécules dérivées de platine soulèvent deux problèmes majeurs ;l'apparition d'effets secondaires sévères due au manque de sélectivité pour les cellules tumorales, ainsi que l'émergence de lignées tumorales résistantes à la suite des traitements à base de dérivés de platine. Ceci explique la raison pour laquelle les chercheurs se sont concentrés sur le développement de nouveaux complexes métalliques à visée anticancéreuse.Le laboratoire de Chimie Pharmaceutique Organique de la faculté de Pharmacie de l'Université Libre de Bruxelles, a acquis au fil des années en expertise dans le développement de complexes de platine possédant de puissante activité antiproliférative. L'intérêt grandissant pour de nouveaux métaux potentiellement anticancéreux a mené notre laboratoire vers une nouvelle thématique de recherche :le développement de complexes métalliques de ruthénium et d'osmium potentiellement anticancéreux. Notre choix s'est arrêté sur ces deux métaux pour deux raisons principales :(1) Ces deux métaux étant consécutifs dans la colonne 8 du tableau période, ils sont censés partager certaines similitudes en termes de réactivité, en raison de la similarité de leurs couchesélectroniques externes. Ceci nous offre donc la possibilité de préparer des composés similaires différant uniquement par la nature du centre métallique (ruthénium ou osmium).(2) De nombreux complexes prometteurs ont été rapportés dans la littérature :trois complexes de ruthénium (KP1019, NKP1339 et NAMI-A) sont entrés en essais cliniques et certains composés d'osmium (azpy-type complexes) sont actuellement intensivement étudiés pour leurs propriétés anticancéreuses liées à des mécanismes catalytiques.Ce travail se veut être un cheminement classique dans le domaine de la chimie médicinale, du design rationnel à la sélection des composés les plus actifs pour une évaluation biologique plus approfondie. Chronologiquement, la première partie de ce travail de thèse a consisté en la synthèse de nouveaux dérivés de ruthénium et d'osmium. Ces composés ont été préparé sur base d'un design rationnel. Nous avons considéré trois approches pour préparer nos complexes :(1) Coupler un groupement biotine (vit B7) afin d'augmenter la sélectivité envers les cellules tumorales qui ont tendance à surexprimer le récepteur à la biotine afin de maintenir leur rapide croissance et division.(2) Coupler un groupement 4-(2-aminoethyl)morpholine afin de favoriser une accumulation toxique intralysosomale avec pour finalité la libération de composés pro-apoptotiques menant à la mort cellulaire.(3) Coupler une chaine alkyl-C16 afin d'augmenter drastiquement la lipophilie des complexes permettant d'augmenter fortement leur accumulation cellulaire et par conséquent leur activité antiproliférative.Parmi ces trois stratégies, l'augmentation de la lipophilie fut la seule à pouvoir confirmer expérimentalement une de nos hypothèses de départ. La suite logique de ce travail fut consacrée à la compréhension des mécanismes d'activation et d'action de ces nouveaux complexes possédant une puissante activité antiproliférative. Les résultats obtenus durant ces six années de thèse furent donc reportés et divisés en deux parties principales dans la section « Results » de la façon suivante :Une première partie est essentiellement consacrée aux complexes de ruthénium et d’osmium couplés à la biotine et la 4-(2-aminoethyl)morpholine n’ayant démontré qu’une très faible activité antiproliférative sur un panel de quatre lignées cancéreuses. Cette partie rapporte la synthèse et la caractérisation de six nouveaux complexes de ruthénium et d’osmium, leur évaluation biologique préliminaire ainsi le recours à une approche computationnelle afin de mettre en évidence la « non-réactivité » de ces complexes.La seconde et majeure partie de ce travail est axée sur une étude en profondeur de nos quatre nouveaux complexes portant une chaine alkyl-C16. Ces complexes possèdent à la une importante composante lipophile et une composante ionique leur conférant un caractère mixte en termes de lipophile et d'hydrophile, c'est pourquoi nous avons décidé de les nommer complexes amphiphiles. L'évaluation biologique préliminaire de cette série de complexes amphiphiles a révélé une puissante activité antiproliférative avec des valeurs d'IC50 inférieures à 1 μM sur un panel de lignées cellulaires humaines cancéreuses, ce qui nous a permis de confirmer notre hypothèse originale. Dans le cadre d'un sujet de recherche de chimie médicinale, la suite logique et par extension la plus grande partie de ce travail, a donc été consacrée en grande partie à comprendre les mécanismes et les voies moléculaires impliquées dans l'activité antitumorale de cette série de complexes amphiphiles. Malgré la très grande quantité de complexes de ruthénium et d'osmium reportés depuis plusieurs décennies, les mécanismes cellulaires responsables de l'activité anticancéreuse restent assez vagues et aucun consensus général n'a pu être établi. Après de nombreuses hypothèses établies rationnellement et réfutées expérimentalement, nous avons pu établir nous avons pu établir un potentiel mécanisme d'action lié au métabolisme mitochondrial. Ceci nous a permis de contribuer à notre échelle, à la recherche de la compréhension des mécanismes d'action antiprolifératif des complexes de ruthénium et d'osmium. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished
| Identifer | oai:union.ndltd.org:ulb.ac.be/oai:dipot.ulb.ac.be:2013/333290 |
| Date | 28 October 2021 |
| Creators | Marloye, Mickaël |
| Contributors | Dufrasne, François, Berger, Gilles, Van Antwerpen, Pierre, Rosiere, Rémi, Gasser, Gilles, Teulade-Fichou, Marie-Paule M-P T-F, Moucheron, Cécile, Valkenier, Hennie |
| Publisher | Universite Libre de Bruxelles, Université libre de Bruxelles, Faculté de Pharmacie, Bruxelles |
| Source Sets | Université libre de Bruxelles |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:ulb-repo/semantics/doctoralThesis, info:ulb-repo/semantics/openurl/vlink-dissertation |
| Format | 3 full-text file(s): application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document | application/pdf | application/pdf |
| Rights | 3 full-text file(s): info:eu-repo/semantics/openAccess | info:eu-repo/semantics/closedAccess | info:eu-repo/semantics/restrictedAccess |
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