RNA Sequencing has recently emerged as a breakthrough technology for microRNA (miRNA) discovery. This technology has allowed the discovery of thousands of miRNAs in a large number of species. However, despite the benefits of this technology, it also carries its own limitations, including the need for sequencing read libraries and of the genome. Differently, ab initio computational methods need only the genome as input to search for genonic locus likely to give rise to novel miRNAs. In the core of most of these methods, there are predictive models induced by using data mining techniques able to distinguish between real (positive) and pseudo (negative) miRNA precursors (pre-miRNA). Nevertheless, the applicability of current literature ab initio methods have been compromised by high false detection rates and/or by other computational difficulties. In this work, we investigated how the main aspects involved in the induction of predictive models for pre-miRNA affect the predictive performance. Particularly, we evaluate the discriminant power of feature sets proposed in the literature, whose computational costs and composition vary widely. The computational experiments were carried out using sequence data from 45 species, which covered species from eight phyla. The predictive performance of the classification models induced using large training set sizes (≥ 1; 608) composed of instances extracted from real and pseudo human pre-miRNA sequences did not differ significantly among the feature sets that lead to the maximal accuracies. Moreover, the differences in the predictive performances obtained by these models, due to the learning algorithms, were neglectable. Inspired by these results, we obtained a feature set which can be computed 34 times faster than the less costly among those feature sets, producing the maximal accuracies, albeit the proposed feature set has achieved accuracy within 0.1% of the maximal accuracies. When classification models using the elements previously discussed were induced using small training sets (120) from 45 species, we showed that the feature sets that produced the highest accuracies in the classification of human sequences were also more likely to produce higher accuracies for other species. Nevertheless, we showed that the learning complexity of pre-miRNAs vary strongly among species, even among those from the same phylum. These results showed that the existence of specie specific features indicated in previous studies may be correlated with the learning complexity. As a consequence, the predictive accuracies of models induced with different species and same features and instances spaces vary largely. In our results, we show that the use of training examples from species phylogenetically more complex may increase the predictive performances for less complex species. Finally, by using ensembles of computationally less costly feature sets, we showed alternative ways to increase the predictive performance for many species while keeping the computational costs of the analysis lower than those using the feature sets from the literature. Since in miRNA discovery the number of putative miRNA loci is in the order of millions, the analysis of putative miRNAs using a computationally expensive feature set and or inaccurate models would be wasteful or even unfeasible for large genomes. In this work, we explore most of the learning aspects implemented in current ab initio pre-miRNA prediction tools, which may lead to the development of new efficient ab initio pre-miRNA discovery tools / O sequenciamento de pequenos RNAs surgiu recentemente como uma tecnologia inovadora na descoberta de microRNAs (miRNA). Essa tecnologia tem facilitado a descoberta de milhares de miRNAs em um grande número de espécies. No entanto, apesar dos benefícios dessa tecnologia, ela apresenta desafios, como a necessidade de construir uma biblioteca de pequenos RNAs, além do genoma. Diferentemente, métodos computacionais ab initio buscam diretamente no genoma regiões prováveis de conter miRNAs. A maioria desses métodos usam modelos preditivos capazes de distinguir entre os verdadeiros (positivos) e pseudo precursores de miRNA - pre-miRNA - (negativos), os quais são induzidos utilizando técnicas de mineração de dados. No entanto, a aplicabilidade de métodos ab initio da literatura atual é limitada pelas altas taxas de falsos positivos e/ou por outras dificuldades computacionais, como o elevado tempo necessário para calcular um conjunto de atributos. Neste trabalho, investigamos como os principais aspectos envolvidos na indução de modelos preditivos de pre-miRNA afetam o desempenho preditivo. Particularmente, avaliamos a capacidade discriminatória de conjuntos de atributos propostos na literatura, cujos custos computacionais e a composição variam amplamente. Os experimentos computacionais foram realizados utilizando dados de sequências positivas e negativas de 45 espécies, cobrindo espécies de oito filos. Os resultados mostraram que o desempenho preditivo de classificadores induzidos utilizando conjuntos de treinamento com 1608 ou mais vetores de atributos calculados de sequências humanas não diferiram significativamente, entre os conjuntos de atributos que produziram as maiores acurácias. Além disso, as diferenças entre os desempenhos preditivos de classificadores induzidos por diferentes algoritmos de aprendizado, utilizando um mesmo conjunto de atributos, foram pequenas ou não significantes. Esses resultados inspiraram a obtenção de um conjunto de atributos menor e que pode ser calculado até 34 vezes mais rapidamente do que o conjunto de atributos menos custoso produzindo máxima acurácia, embora a acurácia produzida pelo conjunto proposto não difere em mais de 0.1% das acurácias máximas. Quando esses experimentos foram executados utilizando vetores de atributos calculados de sequências de outras 44 espécies, os resultados mostraram que os conjuntos de atributos que produziram modelos com as maiores acurácias utilizando vetores calculados de sequências humanas também produziram as maiores acurácias quando pequenos conjuntos de treinamento (120) calculados de exemplos de outras espécies foram utilizadas. No entanto, a análise destes modelos mostrou que a complexidade de aprendizado varia amplamente entre as espécies, mesmo entre aquelas pertencentes a um mesmo filo. Esses resultados mostram que a existência de características espécificas em pre-miRNAs de certas espécies sugerida em estudos anteriores pode estar correlacionada com a complexidade de aprendizado. Consequentemente, a acurácia de modelos induzidos utilizando um mesmo conjunto de atributos e um mesmo algoritmo de aprendizado varia amplamente entre as espécies. i Os resultados também mostraram que o uso de exemplos de espécies filogeneticamente mais complexas pode aumentar o desempenho preditivo de espécies menos complexas. Por último, experimentos computacionais utilizando técnicas de ensemble mostraram estratégias alternativas para o desenvolvimento de novos modelos para predição de pre-miRNA com maior probabilidade de obter maior desempenho preditivo do que estratégias atuais, embora o custo computacional dos atributos seja inferior. Uma vez que a descoberta de miRNAs envolve a análise de milhares de regiões genômicas, a aplicação prática de modelos preditivos de baixa acurácia e/ou que dependem de atributos computacionalmente custosos pode ser inviável em análises de grandes genomas. Neste trabalho, apresentamos e discutimos os resultados de experimentos computacionais investigando o potencial de diversas estratégias utilizadas na indução de modelos preditivos para predição ab initio de pre-miRNAs, que podem levar ao desenvolvimento de ferramentas ab initio de maior aplicabilidade prática
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-19092014-155038 |
| Date | 18 June 2014 |
| Creators | Lopes, Ivani de Oliveira Negrão |
| Contributors | Carvalho, André Carlos Ponce de Leon Ferreira de |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | English |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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