L'apoptose est une mort cellulaire programmée nécessaire à l'homéostasie tissulaireau cours du développement. Les cellules cancéreuses acquièrent la capacité à échapper àl'apoptose. Restaurer la capacité des cellules tumorales à mourir est une stratégiethérapeutique qui permettrait de lutter contre le cancer. Il est donc important d'identifier denouvelles cibles au sein de la signalisation apoptotique et de tester de nouvelles molécules.La mitochondrie, intégrateur central des signaux de mort cellulaire et actrice de l'exécution de l'apoptose, est une cible de choix pour développer des thérapies anti-tumorales.L'ANT (Adenine Nucleotide Translocase) est la protéine majoritaire de la membrane internemitochondriale. Elle est possède une fonction de transporteur ATP/ADP, en conditionphysiologique, et suite à un stimulus apoptotique, acquiert une activité de pore létal. Ainsi, ilest intéressant d'inhiber la fonction transporteur et d'activer la fonction pore d'ANT pourinduire l'apoptose. Il existe quatre isoformes d'ANT : ANT1, 2, 3 et 4. Nous avons étudié lerôle d'ANT4, récemment identifiée, dans la signalisation apoptotique. Notre étude montre lerôle anti-apoptotique d'ANT4 dans des cellules cancéreuses et l'intérêt d'ANT comme ciblethérapeutique anti-cancéreuse.Une augmentation de l'expression de protéines anti-apoptotiques, l'adaptation auxstress cellulaires et l'activation de voies de survie sont les mécanismes les plus fréquemmentdécrits pour expliquer la chimiorésistance du mélanome. A l'aide de modèles cellulaires, nousavons étudié la capacité de deux nouvelles molécules : Withaférine A (WFA) et Plumbagine(PBG) à stimuler l'apoptose et déterminé les mécanismes moléculaires impliqués. Nous avonsmontré la capacité de WFA à induire spécifiquement la voie mitochondriale de l'apoptose decellules de mélanome par un mécanisme dépendant de la production d'espèces activées del'oxygène (EAO) qui déclenchent la voie mitochondriale et de la diminution du niveaud'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2. En revanche, PBG induit une mortapoptotique et une mort nécrotique des cellules de mélanomes. Dans les deux cas, PBG agitpar l'augmentation des EAO suite au déclenchement d'un stress du reticulum endoplasmique.WFA et PBG sont donc deux molécules pro-oxydantes capables d'induire la mort des cellulesde mélanome en tirant partie de leur vulnérabilité au stress oxydant.Nos travaux ont participé à la mise en évidence d'une cible thérapeutique anticancéreusepotentielle et de deux agents capables d'induire la mort cellulaire dans un contextede chimiorésistance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00719317 |
| Date | 28 April 2011 |
| Creators | Mayola, Eleonore, Mayola, Eleonore |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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