La thèse porte sur l’étude des 2 premières enzymes de la voie du MEP: la DXS et DXR. La voie du MEP conduit à la biosynthèse des isoprénoïdes chez la plupart des bactéries, dont des pathogènes. Etant absente chez l’homme, les enzymes de cette voie cible idéale pour la recherche de nouveaux antimicrobiens. L’objectif principal était d’améliorer le développement de nouveaux antimicrobiens. Nous avons utilisé des outils computationnels : méthodes de docking et de mécanique moléculaire couplée à la méthode MM/PBSA. Nous avons identifié les résidus contribuant significativement à la fixation d’un ligand dans le site actif de la DXR. Ces résultats ont été utilisés lors de la conception de nouveaux candidats inhibiteurs de type bisubstrat, biligand et difluoro phosphonate, dont 2 ont pu être synthétisés. Nous avons également développé une méthode de synthèse donnant accès au L- et D-GAP énantiomeriquement purs, dans le but d’étudier l’énantiospécificité de la DXS face à son substrat D-GAP. / This thesis concerns the study of the 2 first enzymes of the MEP pathway: DXS and DXR. The MEP pathway permits the biosynthesis of isoprénoïdes in most bacteria, including pathogenic one. As it is not present in human, enzymes of MEP pathway are effective targets in the research of new antimicrobial drugs. The objective was to advance the development of new antimicrobiotic compounds. We used computational tools: molecular docking and molecular dynamics simulations coupled with an MM/PBSA approach. We were able to identify residues that contribute significantly to the ligand binding in the DXR active site. These results were used to guide the conception of new inhibitor models, such as bisubstrates, biligands and α,α-difluoro phosphonates, two of which were synthetized. We also developed a synthesis method to obtain L- and D-GAP as enantiomerically pure molecules. The goal was to study the enantiospecificity of DXS to its substrate, D-GAP.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016STRAF059 |
| Date | 21 December 2016 |
| Creators | Krebs, Fanny |
| Contributors | Strasbourg, Grosdemange-Billiard, Catherine, Stote, Roland |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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