The polycomb group protein Bmi1 is an epigenetic regulator essential for the proliferation of many types of cancers. By impeding the expression of the tumor suppressor p53, Bmi1 is able to prevent apoptosis and senescence. c-Myc, a prominent oncogene, cooperates with Bmi1 to stimulate cellular transformation and tumorigenesis. Further investigation of the basic biological interplay between Bmi1 and c-Myc is crucial for our understanding of their tumorigenic ability. In my project I demonstrated that c-Myc and Bmi1 directly interact with each other and form nuclear foci. Overexpression of Max, a known partner of Myc, disrupts the Bmi1 and c-Myc interaction and prevents the formation of nuclear foci. Similar results were obtained with another member of the Myc family, L-Myc. Additionally, I found that HDAC3 interacts and co-localizes with Myc. HDAC3 also forms nuclear foci with Bmi1 and the addition of Max abrogates this interaction. In addition to the well-established role of Bmi1 as an epigenetic regulator, it has been recently shown that Bmi1 is part of an E3 ubiquitin-ligase complex, known as the Bmi1/RING1A or B complex. This complex controls the stability of many proteins. I showed that Bmi1 induces an L-Myc ubiquitination, which in turn causes the degradation of L-Myc. This data proposes a novel regulatory mechanism for the stability of the Myc oncogenes. The results of this thesis provide new insight into the basic biochemical interplay ofBmi1 with Myc and Max. / La protéine de groupe polycomb Bmi1 est essentielle pour la prolifération de nombreux types de cancers. En freinant l'expression du suppresseur de tumeur p53, Bmi1 est capable de prévenir l'apoptose et la sénescence. c-Myc, une autre oncogène, s'associe à Bmi1 pour stimuler la transformation et la tumorigenèse. Une enquête plus approfondie de l'interaction biologique fondamentale entre Bmi1 et c-Myc est crucial pour notre compréhension de leur capacité à promouvoir la tumorigène. Dans mon projet, j'ai démontré que c-Myc et Bmi1 interagissent directement et forment des foyers nucléaires. La surexpression de Max, un partenaire connu de Myc, perturbe l'interaction entre Bmi1 et c-Myc et empêche la formation de foyers nucléaires. Des résultats similaires ont été obtenus avec un autre membre de la famille Myc, L-Myc. En outre, j'ai constaté que HDAC3 interagi et se co-localise avec Myc. HDAC3 forme aussi des foyers nucléaires avec Bmi1 et l'ajout de Max abroge cette interaction. En plus du rôle bien établi de Bmi1 comme un régulateur épigénétique, il a été démontré récemment que Bmi1 fait partie d'une ubiquitine-ligase E3 complexe, connu sous le nom complexe Bmi1/RING1A ou B. Ce complexe contrôle la stabilité de nombreuses protéines. J'ai démontré que Bmi1 induit l'ubiquitination de L-Myc qui à son tour provoque la dégradation de celle-ci. Ces données proposent un nouveau mécanisme de règlementation pour la stabilité des oncogènes Myc. Les résultats de cette thèse fournissent un nouvel éclairage sur l'interaction biochimique de Bmi1 avec Myc et Max.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114264 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Gocevski, Goran |
| Contributors | Xiang-Jiao Yang (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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