Acts of violence account for 1.43 million deaths worldwide annually and individual acts of aggression account for the majority of these lives lost. Longitudinal studies on the development of physical aggression have found that while children start using physical aggression very early in life, the majority of them learn to use alternative behaviors during childhood and adolescence. The challenge is that a minority of children (3-7%) maintain chronic levels of physical aggression. While we know that genetic factors and early social experiences are involved in the development of aggression, the main question is "What is the mechanism that registers the response to early life adversity as well as stores life-long and system-wide programs of aggressive phenotypes?" Evidence in animals and in humans has emerged suggesting that epigenetic mechanisms, such as DNA methylation, are responsive to adverse environments and are maintained until adulthood. Epigenetic mechanisms are known to serve as long-lasting regulators of gene expression programs. This doctoral thesis delineates the effects of early adversity in a rhesus macaque model of maternal deprivation on DNA methylation patterns in the prefrontal cortex (PFC) and in T cells to compare the central and the peripheral epigenetic marks of social experience. Moreover, it determines the associations between DNA methylation patterns in T cells and childhood physical aggression in men. Whole genome methylation analyses using methylated DNA immunoprecipitation followed by hybridization to genome-wide promoter microarrays were used to assess the DNA methylation profiles in adult monkeys who were randomized into differential rearing groups (maternal versus surrogate-peer rearing) in their first year of life. We show that differential rearing leads to differential DNA methylation profiles in both the PFC and T cells. These differentially methylated promoters tend to cluster by chromosomal region and by gene function in both tissues, suggesting that the response to early adversity is genome- and system-wide. These results support the use of peripheral tissues in human studies examining epigenetic and phenotypic consequences of social adversity. We then used peripheral blood samples from adult men who were on a chronic physical aggression trajectory from childhood to adolescence (CPA) and compared them to a control group from the same background. ELISA analysis of plasma levels of 10 inflammatory cytokines identified that men from the CPA group had lower plasma levels of five cytokines (IL-1α, IL-4, IL-6, IL-8 and IL-10). Moreover, interrogation of the state of DNA methylation across the entire genomic loci containing these five cytokines and cytokine regulator genes (NFkB1, NFAT5 and STAT6) revealed significant associations between differential DNA methylation and CPA. Using whole genome methylation analysis in these men from either CPA or control groups, we revealed associations between physical aggression and DNA methylation in specific gene promoters that tended to cluster into distinct chromosomal regions as well as in relevant gene function categories known to be involved in aggression. In summary, my study demonstrates that adverse social experiences and adverse social phenotypes are associated with altered DNA methylation patterns across the genome. My findings are consistent with the hypothesis that DNA methylation is a mechanism that registers the response to early life adversity in the genome and has a long-lasting association with aggressive phenotypes in humans. Moreover, the finding of DNA methylation alterations in relevant immune genes and immune signaling pathways further supports the hypothesis that the epigenetic programs associated with aggression are not limited to the brain and occur in the immune system as well. This is consistent with several studies that indicate peripheral immune components playing a role in regulating behavioral states. / Les actes de violence représentent 1,43 millions de morts par an dans le monde. Des études longitudinales sur le développement de l'agressivité physique (AP) ont montré que bien que les enfants commencent à se servir de l'AP très tôt dans leur vie, la majorité d'entre eux apprennent à utiliser des comportements alternatifs au cours de l'enfance. Le problème est qu'une minorité d'enfants (3-7%) maintiennent des niveaux d'AP élevés. Bien que nous sachions que les facteurs génétiques ainsi que les premiers contacts sociaux sont impliqués dans le développement de l'AP, la question principale demeure:«Quel sont les mécanismes qui sont capable d'enregistrer la réponse à l'adversité social à l'enfance, de la conserver durant la vie et de programmer les phénotypes agressifs?» Des évidences chez les animaux et l'homme ont émergé suggérant que des mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation de l'ADN, réagissent aux environnements adverses et se maintiennent jusqu'à l'âge adulte. Les mécanismes épigénétiques sont aussi connus pour réguler les programmes d'expression génique. Cette thèse de doctorat détermine les effets de l'adversité au début de la vie sur les profils de méthylation de l'ADN du cortex préfrontal (CPF) et des cellules T afin de comparer les marques épigénétiques centrales et périphériques des contacts sociaux chez le macaque rhesus. De plus, elle détermine les associations entre les profils de méthylation de l'ADN dans les cellules T et l'AP à l'enfance chez l'homme. Des analyses de la méthylation du génome entier utilisant l'immunoprécipitation de l'ADN méthylé suivie par l'hybridation sur micropuces de promoteurs, ont servie à mesurer les profils de méthylation de singes adultes qui ont été randomisés dans des groupes d'élevage différents (élevé par leur mère versus par des pairs). Nous montrons que les différentes conditions d'élevage conduisent à des profils de méthylation différents à la fois dans le CPF et dans les cellules T. Ces promoteurs différentiellement méthylés tendent à être regroupés par région chromosomique et par fonction génique dans les deux tissus, suggérant que la réponse à l'adversité se produit à une échelle génomique et systémique. Nous avons ensuite utilisé des échantillons de sang provenant d'hommes adultes qui étaient sur une trajectoire d'AP chronique de l'enfance à l'adolescence (APC) et nous les avons comparés à un groupe control ayant les mêmes origines. L'analyse du niveau plasmatique de 10 cytokines par une méthode immuno-enzymatique indique que les hommes du groupe APC ont des niveaux plasmatiques plus faibles pour cinq cytokines (IL-1α, IL-4, IL-6, IL-8 et IL-10). L'interrogation du niveau de méthylation de l'ADN des loci génomiques de ces cinq cytokines et de leurs régulateurs révèle des associations significatives entre la méthylation et l'APC. En utilisant des analyses génomiques de la méthylation de l'ADN chez ces hommes, nous avons révélé des associations entre l'AP et la méthylation dans plusieurs promoteurs. Ces promoteurs tendent à se regrouper dans des régions chromosomiques distinctes ainsi que dans des catégories fonctionnelles déjà connues pour être impliquées dans l'AP. En résumé, mon étude doctorale démontre que les expériences sociales et les phénotypes adverses sont associés à des profils de méthylation de l'ADN altérés au travers du génome. Mes données soutiennent l'hypothèse que la méthylation de l'ADN est un mécanisme qui enregistre la réponse à l'adversité au début de la vie et qu'il s'associe de façon continue avec les phénotypes d'agressivité chez l'homme. De plus, la découverte que ces altérations surviennent à l'intérieur de gènes et de fonctions du système immunitaire supporte l'hypothèse que les programmes épigénétiques associés avec l'AP ne sont pas limités au cerveau mais se produisent également dans le système immunitaire. Ceci est cohérent avec plusieurs études qui indiquent que le système immunitaire joue un rôle dans la régulation des comportements.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114317 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Provencal, Nadine |
| Contributors | Moshe Szyf (Supervisor1), Richard Ernest Tremblay (Supervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Pharmacology & Therapeutics) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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