Cancer is a leading cause of death worldwide and accounts for about one fifth of all death in the Western world. In 2008, nearly 12.7 million new cancer cases and 7.6 million cancer deaths occurred worldwide. The development of cancer is a multistage process, during which cells acquire a series of mutations that eventually lead to unrestrained cell growth, evasion of cell death, angiogenesis, invasion of the surrounding tissue and finally spreading to other parts of the body. The mammalian proprotein convertases (PCs) constitute a family of nine secretory serine proteases that are related to bacterial subtilisin and yeast kexin. They have been associated with cancer since the early 1990s. By processing cancer-associated factors, PCs are believed to play key roles in almost every step of cancer development. Seven of these PCs (PC1, PC2, furin, PC4, PC5/6, PACE4 and PC7) activate, or less frequently inactivate, a wide variety of substrates, including hormones, growth factors, receptors, adhesion molecules, angiogenic factors, metalloproteases. Among these substrates, some of them are key factors controlling cancer progression and metastasis. The last member of this family proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) only cleaves itself and participates in maintaining the levels of cholesterol, which was shown to have impacts on cancer incidence.In this thesis, I focused on the role of two PCs, PC5/6 and PCSK9, in cancer development. I first showed that PC5/6 is systematically down-regulated in human and mice intestinal tumors. In ApcMin/+ mice which are a colonic cancer model and develop numerous adenocarcinomas along the intestinal tract, the specific knockout of PC5/6 in the intestine and colon leads to higher number of tumors, particularly in duodenum. This suggests that PC5/6 plays a protective role against tumorigenesis in the intestine. Although PC5/6 is protective in intestinal cancer, it has been shown to promote tumor progression in other cancer types e.g., brain and skin. Interestingly, PC5/6 is inhibited by some natural inhibitors, the latent TGFbeta binding proteins 2 and 3 (LTBP-2, -3). These two proteins reduce the enzymatic activity of PC5/6A and reduce the bio-availability of PC5/6A by sequestering the zymogen proPC5/6 in the extracellular matrix. Finally, I demonstrated that the lack of PCSK9 leads to a significantly lower level of liver metastasis of melanoma cells. This cancer protective effect is due to low plasma cholesterol levels as well as high apoptosis in liver stroma and metastasized tumors that are associated with PCSK9 deficiency.In summary, the present cumulative data define some of the in vivo roles of PC5/6 and PCSK9 in cancer and should enhance our appreciation of the physiological impact of PC inhibition. / Le cancer est à l'origine d'environ 20% des décès dans le monde occidental. En 2008, près de 12,7 millions de nouveaux cas et 7,6 millions de décès sont survenus dans le monde. Le développement du cancer est un processus multi-étapes, au cours duquel les cellules acquièrent des mutations qui mènent à une croissance cellulaire incontrôlée, l'échappement à la mort cellulaire, l'angiogenèse, l'invasion des tissus environnants et, finalement, la propagation des tumeurs à d'autres parties du corps. Les proprotéines convertases (PC) constituent une famille de neuf sérine-protéases sécrétoires similaires à la subtilisine bactérienne et à la kexine de levure. Dès le début des années 1990, il a été montré que les PC contrôlent l'activation de facteurs clés dans presque toutes les étapes du développent du cancer. Les sept premiers membres de la famille des PC (PC1, PC2, furin, PC4, PC5/6, PACE4 et PC7) activent, et moins fréquemment inactivent, des hormones, des facteurs de croissance, des récepteurs, des molécules d'adhésion, des facteurs angiogéniques, ou encore des métalloproteases, qui peuvent être impliqués dans la progression du cancer. Le dernier membre de cette famille, la proprotéine convertase de type subtilisine/kexin 9 (PCSK9), participe au maintien de l'homéostasie du cholestérol. Ce dernier a été lié à la fois positivement et négativement au dévelopement de cancers.Au cours de mon travail de thèse, je me suis concentrée sur le rôle de deux PC, PC5/6 et PCSK9, dans le développement du cancer. J'ai d'abord montré que l'expression de PC5/6 est systématiquement diminuée dans les tumeurs intestinales chez l'homme et chez la souris. Chez les souris ApcMin/+, modèle du cancer du côlon, qui développent de nombreux adénocarcinomes le long de l'intestin, l'absence de PC5/6 spécifiquement dans l'intestin et le côlon conduit à un plus grand nombre de tumeurs, en particulier dans le duodénum. Ceci suggère que PC5/6 ait un rôle protecteur contre la tumorigenèse dans l'intestin. Cependant, PC5/6 a été montré favoriser la progression de tumeurs dans d'autres types de cancers, par exemple le cancer du cerveau et de la peau. J'ai ensuite mis en évidence l'existence de deux inhibiteurs naturels de PC5/6 : les «latent TGFbeta binding proteins -2 et -3» (LTBP-2 et -3). Ils réduient l'activité enzymatique de PC5/6A ainsi que sa disponibilité en séquestrant le zymogène dans la matrice extracellulaire. Enfin, j'ai également démontré qu'une déficience en PCSK9 conduit à plus de métastases hépatiques, induites par injection de cellules mélanocytaires. Cet effet protecteur est dû aux faibles taux de cholestérol associé à la perte de PCSK9 et à une mort cellulaire programmée accrue dans le foie injecté ainsi que dans les métastases chez les souris n'exprimant pas PCSK9.En résumé, ces travaux définissent le rôle des PC5/6 et PCSK9 dans le cancer in vivo et nous aident à évaluer l'impact physiologique potentiel de l'inhibition des PC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117042 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Sun, Xiaowei |
| Contributors | Nabil G Seidah (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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