MCLK1 (a.k.a. COQ7) is an evolutionarily conserved mitochondrial hydroxylase necessary ubiquinone biosynthesis. Mclk1+/- mice display a 50% reduction in this protein, as well as an array of phenotypes including increased longevity, decreased ubiquinone in the inner mitochondrial membrane, decreased mitochondrial respiration, and increased mitochondrial oxidative stress. We report here by various measures that Mclk1+/- mutants also exhibit an enhanced immune response in vivo. That is, Mclk1+/- mice mount a more extreme inflammatory response to bacterial lipopolysaccharide stimulation and bacterial infection, evidenced by increased measures of plasma cytokine levels. These mice also demonstrate resilience to tumour development, evidenced by a prolonged, dose-dependent delay in tumour onset following tumour cell xenograft. Furthermore, we report that Mclk1+/- mice react differently than wild-type mice following rapamycin injection. That is, circulating cytokine levels are attenuated in mutants but increased in wild-type mice following rapamycin administration. Despite their more extreme immune response, we demonstrate that Mclk1+/- mutants sustain less tissue damage as a result of infection or old age. Finally, using mouse models of high mitochondrial or cytoplasmic oxidative stress, we report that the Mclk1+/- phenotype is not simply due to increased reactive oxygen species in the mitochondria. These findings suggest characteristics that may contribute to the increased lifespan of these mice, though the causes of these characteristics require further investigation. / MCLK1 (COQ7) est une enzyme hydroxylase conservée au cours de l'évolution et nécessaire pour la biosynthèse de l'ubiquinone. Les souris Mclk1+/- présentent une réduction de 50% du niveau de cette protéine, ainsi qu'une gamme de phénotypes, tels qu'un accroissement de la longévité, une réduction de la quantité d'ubiquinone dans la membrane interne mitochondriale, une réduction de la respiration mitochondriale, et une augmentation du stress oxydatif mitochondrial. Différentes mesures ont démontrées que les souris Mclk1+/- arborent également une meilleure réponse immunitaire suite à la stimulation par des lipopolysaccharides bactériens (LPS) ainsi que par l'infection bactérienne, comme en témoigne une augmentation du niveau de plusieurs cytokines plasmatiques en réponse à ces stimulations. Les mutants Mclk1+/- sont aussi plus résistants au développement de tumeurs, comme en témoigne le délai dans l'apparition de tumeurs après une xénogreffe de cellules tumorales. En outre, nous avons découvert que les souris Mclk1+/- réagissent différemment par rapport aux souris de type sauvage à un traitement avec la rapamycine. Nous avons observé que suite à l'administration prolongée de rapamycine suivi par une injection de LPS, le niveau de cytokines circulantes diminue chez les souris mutantes alors que chez les souris de type sauvage ce niveau augmente. Malgré leur réponse immunitaire plus intense, nous avons démontré que les souris Mclk1+/- subissent moins de dommages tissulaires à la suite d'une infection ou du processus de vieillissement. Enfin, en utilisant des modèles murins de stress oxydatif mitochondrial ou cytoplasmique augmenté, nous avons aussi établi que le phénotype Mclk1+/- ne résulte pas simplement de l'augmentation des radicaux libres dans les mitochondries.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117161 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Argyriou, Catherine |
| Contributors | Siegfried Hekimi (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Biology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
Page generated in 0.0015 seconds