La protéase du VIH-1 est une cible de choix dans le traitement du SIDA, car l’inhibition de
son activité protéolytique contrecarre la réplication virale. Dans ce contexte, une approche de conception de novo d’inhibiteurs non peptidiques de cet enzyme, réalisée au sein de notre laboratoire, avait permis d’épingler une famille originale de complexes métallo-organiques au cuivre (II). Au cours de cette thèse, nous avons entrepris la caractérisation physico-chimique et structurale de ces composés afin d’élucider leur mode d’interaction avec la protéase, en nous appuyant sur diverses techniques expérimentales (DRX, RPE, ESI-MS) et théoriques(mécanique moléculaire, SIBFA). En particulier, nous avons montré que la stabilité
thermodynamique de ces complexes en solution était indispensable à toute activité biologique.
L’adaptation de la méthode SIBFA aux complexes au cuivre (II) nous a permis d’étudier les phénomènes énergétiques intervenant dans leur stabilité. Enfin, nous avons réuni les critères
structuraux responsables de l’activité anti-protéolytique de ces complexes au sein d’un
modèle pharmacophorique optimalisé./HIV-1 protease is a main target for the AIDS treatment, because its inhibition blocks the viral replication. De novo drug design, previously conducted in our laboratory, had pointed out
several copper (II) chelates as a new family of non peptidic protease inhibitors. In order to
provide a better understanding of their structure-activity relationships, we performed the physico-chemical characterization of these compounds using experimental (XRD, EPR, ESIMS)and theoretical (molecular mechanics, SIBFA method) techniques. We demonstrated that the thermodynamic stability of the complexes is an essential property to provide inhibitory activity. The SIBFA procedure adapted to copper (II) complexes helped us to study the energetics involved in the stability process. From our results, we derived a pharmacophore model describing the structural properties needed to achieve a good inhibition of the enzyme.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:fundp.ac.be:ETDFUNDP:FUNDPetd-08252005-174718 |
| Date | 16 December 2004 |
| Creators | Ledecq, Marie |
| Contributors | Vincent, Stéphane, Reboud-Ravaux, Michèle, Durant, François, Wouters, Johan, Gresh, Nohad |
| Publisher | FUNDP |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://edoc.bib.ucl.ac.be:61/ETD-db/collection/available/FUNDPetd-08252005-174718/ |
| Rights | unrestricted, J'accepte que le texte de la thèse (ci-après l'oeuvre), sous réserve des parties couvertes par la confidentialité, soit publié dans le recueil électronique des thèses FUNDP. A cette fin, je donne licence à FUNDP : - le droit de fixer et de reproduire l'oeuvre sur support électronique : logiciel ETD/db - le droit de communiquer l'oeuvre au public Cette licence, gratuite et non exclusive, est valable pour toute la durée de la propriété littéraire et artistique, y compris ses éventuelles prolongations, et pour le monde entier. Je conserve tous les autres droits pour la reproduction et la communication de la thèse, ainsi que le droit de l'utiliser dans de futurs travaux. Je certifie avoir obtenu, conformément à la législation sur le droit d'auteur et aux exigences du droit à l'image, toutes les autorisations nécessaires à la reproduction dans ma thèse d'images, de textes, et/ou de toute oeuvre protégés par le droit d'auteur, et avoir obtenu les autorisations nécessaires à leur communication à des tiers. Au cas où un tiers est titulaire d'un droit de propriété intellectuelle sur tout ou partie de ma thèse, je certifie avoir obtenu son autorisation écrite pour l'exercice des droits mentionnés ci-dessus. |
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