Les reconnaissances cellulaires sont souvent promues par des interactions multiples et simultanées entre des ligands et leurs récepteurs spécifiques. Ce principe de multivalence a inspiré la communauté scientifique pour accroitre l’affinité d’un ligand synthétique son récepteur. Différents effets de multivalence ont été identifiés parmi lesquels l’effet chélate basé sur l’interaction simultanée d’un ligand avec plusieurs sites de reconnaissance d’une protéine. Nous avons développé durant cette thèse trois séries ligands multivalents pour obtenir un effet chélate avec trois cibles : les récepteurs nicotiniques et les lectines AFL et DC-SIGN. Aspergillus fumigatus est un pathogène adhérant aux récepteurs fucosylés via la lectine hexavalente AFL. Nous avons développé des fucosides di-, hexa- et polyvalent dont les affinités pour AFL ont été évaluées par microcalorimétrie et par test cellulaire. Cela nous a permis d’identifier un ligand hexavalent capable d’inhiber l’adhésion cellulaire des spores d’ A. fumigatus à des concentrations micromolaires. DC-SIGN est une lectine tétramérique reconnaissant les motifs mannose et utilisée comme voie d’entrée infectieuse par le cytomégalovirus. Plusieurs structures à faible et haute valence (2, 4 et 89) de mannose nous ont permis d’obtenir des composés très affins pour cette lectine avec des IC50 de l’ordre du nanomolaire lors de tests d’adhésion cellulaire. Enfin, nous avons développé des séries de composés multivalents pour l’interaction avec les récepteurs nicotiniques pour une application potentielle aux maladies neurodégénératives. Ces ligands ont montré des propriétés antagonistes de l’acétylcholine sur des récepteurs de type α7. / Cell recognitions are often promoted by multiple and simultaneous interactions between ligands and their specific receptors. This concept of multivalency has inspired the scientific community to increase the affinity of a synthetic ligand for his receptor. Various effects of multivalency have been identified, including the chelate binding mode based on the simultaneous interactions of a ligand with several binding sites of a protein. During this thesis, we have developed three families of multivalent structures to reach a chelate binding mode with three proteins: the nicotinic receptors and the DCSIGN and AFL lectins. Aspergillus fumigatus is a pathogen adhering to the fucosylated receptors through the hexavalent lectin AFL. We have developed di-, hexa and polyvalent fucosides whose affinities for AFL were evaluated by microcalorimetry and cellular assays. We identified a hexavalent ligand able to inhibit the cell adhesion of A. fumigatus spores at micromolar concentrations. DC-SIGN is a tetrameric lectin binding to mannose units, used in an infectious pathway by the cytomegalovirus. Several structures at low and high valency (2, 4 and 89) of mannose allowed us to reach high affinity for this lectin with IC50 in nanomolar range in the cell adhesion tests. Finally, we developed a series of multivalent compounds to interact with the nicotinic receptors for an application in neurodegenerative diseases. These ligands have shown antagonist properties on acetylcholine α7 type receptor.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016NANT4029 |
| Date | 03 November 2016 |
| Creators | Brument, Sami |
| Contributors | Nantes, Gouin, Sébastien, Le Pape, Patrice |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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