Les pathogènes respiratoires sont parmi les causes majeures de décès dans le monde entier. Déchiffrer les mécanismes d'évasion immune employés par les pathogènes est essentiel pour le développement de stratégies thérapeutiques contre les pathogènes respiratoires. Dans ce contexte, la vole de signalisation PDL-1 (programmed death ligand 1)-PD-1 (programmed death 1) a été impliquée dans l'évasion immune par les cellules tumorales et des virus. Par conséquent, j'ai voulu étudier le rôle de la voie PD-L1 dans la modulation de la réponse immunitaire contre le Mycobacterium tuberculosis et l'Aspergillus fumigatus. J'ai trouvé que l'α-(1,3)-glucan dérivé de l'A. fumigatus activait les cellules dendritiques (CDs) ; la maturation des CDs était partiellement dépendante du Toll like receptor (TLR)-2. L'analyse de la polarisation des cellules T CD4+ a révélé que les CDs éduquées par l'α-(1,3)-glucan induisent la génération de cellules T régulatrices (Treg) CD4+ CD25+FoxP3+, ceci étant en partie lié à l'expression de PD-L1 sur les CDs. De façon importante, le blocage de PD-L1 sur les CDs augmente la sécrétion d'IFN-γ sans moduler la réponse Th17. De manière similaire, PD-L1 induit par M. tuberculosis freine la réponse Th1 sans moduler la réponse Th17. L'analyse des voies de signalisation en aval a indiqué que la voie sonic hedgehog (SHH) en réponse au mycobacterium médiait l'induction de PD-L1 en inhibant des microARNs spécifiques, miR-324-5p et miR-338-5p qui ciblent PD-L1. De plus, SHH induit la cyclooxygénase (COX)-2 qui catalyse la synthèse de la prostaglandine E2 (PGE2) qui agit en synergie avec PD-L1 pour coordonner l'expansion des Treg. / SummaryPulmonary infections caused by respiratory pathogens are among the major causes of death worldwide. The outcome of infection depends on the ability of the host to respond to the challenge posed by the pathogens. Of note, the host needs to sense the pathogen, mount an efficient immune response and finally clear the ensuing inflammatory response to avoid tissue damage. In this context pathogens have adapted numerous strategies that hijack the host mechanisms to dampen the immune response and as a consequence causing infection. The programmed death-ligand 1 (PD-L1) – programmed death 1 (PD-1) pathway is a key pathway involved in mediating self-tolerance thereby maintaining homeostasis. Elegant reports have demonstrated that the PD-L1 – PD-1 pathway is exploited by cancer cells and viruses as an immune evasion mechanism to suppress effector T cell responses. Thus, I aimed at investigating the role of PD-L1 pathway in modulating immune response to Mycobacterium tuberculosis a bacterial pathogen and Aspergillus fumigatus an opportunistic fungal pathogen. I found that A. fumigatus-derived α-(1,3)-glucan induces maturation of DCs and secretion of various immunoregulatory cytokines that was partially dependant on Toll like receptor (TLR)-2. Analysis of CD4+ T cell polarization revealed that α-(1,3)-glucan-educated DCs induced CD4+ CD25+FoxP3+ regulatory T cell (Treg) generation that was in part dependent on the PD-L1 expression on DCs. Importantly, blocking PD-L1 on DCs enhanced IFN-γ secretion without modulating Th17 response. Similarly, M. tuberculosis induced PD-L1 dampened Th1 response without modulating Th17 response. Analysis of downstream signalling pathways indicated that, mycobacterium-responsive sonic hedgehog (SHH) mediated PD-L1 induction by inhibiting specific microRNAs, miR-324-5p and miR-338-5p that target PD-L1. Additionally, SHH induced cyclooxygenase (COX)-2 catalysed the synthesis of prostaglandin E2 (PGE2) that synergize with PD-L1 to coordinate the expansion of Tregs. My results thus demonstrate that respiratory pathogens either directly or by harbouring imuunoregulatory antigens highjack the PD-L1 pathway to suppress the protective Th1 response and orchestrate Treg generation without modulating Th17 response. Importantly, my results provide a rational for exploiting immunotherapeutic approaches that target PD-1 – PD-L1 co-stimulatory axis to restore effector T cell response to respiratory pathogens.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016PA066249 |
| Date | 22 September 2016 |
| Creators | Stephen Victor, Emmanuel |
| Contributors | Paris 6, Bayry, Jagadeesh |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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