Les troubles du spectre autistique (TSA) sont définis par l’association de troubles des interactions sociales, de troubles du langage et de comportements stéréotypés et intérêts restreints. Cette entité recouvre en réalité des situations cliniques très hétérogènes, tant par le spectre de sévérité des symptômes que par la variété des comorbidités et signes associés. Si l’étiologie génétique semble prépondérante, les mécanismes moléculaires impliqués semblent complexes et hétérogènes, et les associations génotype-phénotype inconstantes. Une stratégie possible pour décomposer cette hétérogénéité clinique et génétique consiste à s’appuyer sur des endophénotypes, ou phénotypes intermédiaires, pour définir des catégories plus homogènes sur le plan physiopathologique. Parmi les nombreux endophénotypes biologiques décrits dans les TSA, l’augmentation de la sérotonine sanguine est l’un des mieux documentés, mais les mécanismes en sont encore inconnus. Des déficits en mélatonine (qui est un dérivé de la sérotonine) ont également été rapportés par plusieurs études. L’objectif de cette thèse était de caractériser les anomalies de la voie sérotonine-mélatonine dans les TSA, et d’en étudier les mécanismes et les corrélats cliniques. L’exploration exhaustive de la voie sérotonine-mélatonine à partir de prélèvements sanguins dans une grande cohorte de plus de 200 patients avec TSA et leurs apparentés a permis d’estimer la prévalence de l’hypersérotoninémie dans les TSA à 45%, et celle du déficit en mélatonine à environ 60%. Cette étude a mis en évidence des anomalies du catabolisme de la sérotonine ainsi que des anomalies de la synthèse de la mélatonine, et a ainsi permis de proposer des mécanismes biochimiques à ces deux endophénotypes. Les anomalies de synthèse de la mélatonine, qui pourraient s’accompagner d’une augmentation de la N-acétylsérotonine, ont été confirmées sur des échantillons de glandes pinéales et de tractus gastro-intestinal (sources majeures de mélatonine et de sérotonine de l’organisme) issus de patients avec TSA. Les gènes impliqués dans la synthèse de la mélatonine (gènes codant pour les enzymes AANAT et ASMT) ont été étudiés dans les TSA, ainsi que dans des pathologies neurodéveloppementales connexes. Les anomalies de la synthèse de mélatonine pourraient être associées aux troubles du sommeil, fréquents chez les patients avec TSA / Autism Spectrum Disorders (ASD) are defined by three core symptoms: social interaction impairments, language impairments, and stereotyped behavior and restricted interests. Beyond this definition lie extremely diverse clinical situations, in terms of symptoms severity as well as comorbidities and associated features. The aetiology of ASD is considered to be mostly genetic, but the molecular mechanisms involved seem to be complex and heterogeneous, and the genotype-phenotype associations elusive. One possible strategy for decomposing the clinical and genetic complexity is to focus on endophenotypes, or intermediate phenotypes, to define more homogeneous pathophysiological categories. Among many biological endophenotypes reported in ASD, the increase of blood serotonin is well documented but still unexplained. Deficits in melatonin (which chemically derives from serotonin) have also been described. The aim of this work was to characterize the impairments of the serotonin-melatonin pathway in ASD, and to address their mechanisms and clinical correlates. Based on a comprehensive assessment of the serotonin-melatonin pathway from blood samples in a large cohort of 200 patients with ASD and their relatives, the prevalence of hyperserotonemia in ASD was estimated to be 45%, and that of melatonin deficit about 60%. Impairments of serotonin catabolism were shown, as well as impairments of melatonin synthesis, thus providing biochemical mechanisms for both endophenotypes. Abnormal melatonin synthesis, which may involve an increase in N-acetylserotonin, was confirmed on pineal gland and gastro-intestinal tract samples (i.e. the major sources of melatonin and serotonin) from patients with ASD. The genes involved in melatonin synthesis (coding for AANAT and ASMT enzymes) were studied in ASD and in related neurodevelopmental disorders. Abnormal melatonin synthesis may be associated with sleep disorders, frequently observed in patients with ASD
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012PA05T041 |
| Date | 08 October 2012 |
| Creators | Pagan, Cécile |
| Contributors | Paris 5, Launay, Jean-Marie, Bourgeron, Thomas |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
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