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Previous issue date: 2017-05-30 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O câncer de bexiga (CB) é a segunda malignidade geniturinária mais comum. A maioria (75%) dos CBs são primeiramente diagnosticados como não-músculo invasivos (CBNMIs) nos estádios Ta, T1, e carcinoma in situ (CIS). Atualmente, o tratamento mais utilizado contra CBNMIs envolve a imunoterapia com Bacillus Calmette-Guérin (BCG) associada à ressecção transuretral (RTU). No entanto, a utilização de BCG pode causar graves efeitos colaterais e está associada com uma elevada taxa de recorrência após o tratamento. Por conseguinte, várias abordagens têm sido investigadas, incluindo o desenvolvimento de novas moléculas, assim como a melhoria da terapia com medicamentos convencionalmente utilizados no tratamento de tumores e a incorporação de sistemas de carreamento de fármacos. Considerando o uso de novas moléculas, complexos metálicos derivados de bases de Schiff (BSs) são compostos versáteis que apresentam atividade antitumoral, fornecendo assim novas perspectivas para a terapia do CBNMI. Em relação ao carreamento de fármacos, ao longo dos últimos anos, carreadores lipídicos nanoestruturados (CLNs) têm atraído considerável interesse como veículos alternativos para produtos farmacêuticos antitumorais. Assim, com o intuito de adquirir maior conhecimento a respeito da química dos complexos derivados da BS N-Salicilideno anilina (Salan) e também seus efeitos na progressão do CBNMI, esta tese descreve a síntese e caracterização de complexos N-Salicilideno anilina(níquel) [Salan(Ni)] e N-Salicilideno anilina(platina) [Salan(Pt)]. A estrutura proposta desses compostos foi estabelecida por análise elementar (CHN), FTIR, TG, RMN de 1H e 13C. As atividades citotóxicas dos compostos sintetizados [Salan, NiCl2 e Salan(Ni)] foram avaliadas por ensaio MTT e os dados obtidos indicaram que Salan(Ni) demonstrou atividade citotóxica significativa contra linhagens celulares de leucemia e câncer de fígado. Além disso, neste estudo os efeitos histopatológicos e moleculares dos compostos sintetizados [Salan, Salan(Ni) e Salan(Pt)] foram caracterizados e comparados com o tratamento com BCG em um modelo animal de CBNMI. Os resultados obtidos indicaram que o grupo Salan(Ni): apresentou melhor recuperação histopatológica quando comparado ao grupo Câncer; aumentou os níveis da proteína UPIII; aumentou a expressão dos genes supressores de tumor PTEN e p53; causou inibição da angiogênese devido aos níveis proteicos elevados de endostatina e níveis mais baixos da proteína VEGF. No entanto, durante a instilação dos tratamentos, observou-se a precipitação dos compostos. Então, testes utilizando 2% de DMSO em óleo de milho como veículo para complexos do tipo Salan [Salan(Ni) e Salan(Pt)] foram realizados. Adicionalmente, o complexo Salan(Pt) foi incorporado a um carreador lipídico nanoestruturado (CLN) derivado de murumuru. O CLN carregado com Salan(Pt) [Salan(Pt)-CLN] foi preparado através do sistema de agitação mecânica e apresentou diâmetro médio de 165,4 nm e potencial zeta -34,4 mV. Por fim, os compostos obtidos [Salan(Ni), Salan(Pt), CLN livre, Salan(Pt)-CLN] foram administrados in vivo para avaliar seus efeitos contra CBNMI. A análise histológica revelou que o grupo Salan(Ni) apresentou melhor recuperação histopatológica. Análises de Western blotting (WB) indicaram que os tratamentos com Salan(Ni), Salan(Pt) e Salan(Pt)-CLN provavelmente ativam a via p53 diminuindo os níveis proteicos de Akt e PI3K. Em conclusão, os resultados indicaram que o complexo Salan(Ni) apresentou melhores efeitos na redução da agressividade do CBNMI comparado aos demais complexos e BCG. / Bladder cancer (BC) is the second most common genitourinary malignancy. Most (75%) BCs are non–muscle invasive (NMIBC) at first diagnosis [Ta, T1, and carcinoma in situ (CIS)]. Currently, the most used treatment against NMIBC involves the immunotherapy with BCG (Bacillus Calmette-Guérin) associated with the transurethral resection. However, the use of BCG can cause severe side effects and it is associated with high recurrence rate after treatment. Therefore, several approaches have been investigated, including the development of new molecules and also the improvement of the therapy with drugs conventionally used to treat cancers by using drug delivery systems. Considering the use of new molecules, metal complexes derived from Schiff bases (SBs) are versatile molecules with anticancer activity, providing new perspectives for the therapy of NMIBC. Regarding the drug delivery, over the past few years, nanostructured lipid carriers (NLCs) have been attracting considerable interest as alternative carriers for anticancer pharmaceuticals. Thus, in order to acquire more information about the chemistry of the complexes derived from the SB of N-Salicylidene aniline (Salan), as well as its effects on the progression of NIMBC, the present thesis describes the synthesis and characterization of N-Salicylidene aniline(nickel) [Salan(Ni)] and N-Salicylidene aniline(platinum) [Salan(Pt)] complexes. The proposed structure of these compounds was established by elemental analysis (CHN), FTIR, TG, 1H and 13C NMR. Cytotoxic activities of the synthesized compounds [Salan, NiCl2 and Salan(Ni)] were evaluated by the MTT assay and the obtained data indicated that Salan(Ni) showed significant cytotoxic activity against leukemia and liver cancer cells lines. Furthermore, in this study the histopathological and molecular effects of the synthesized compounds [Salan, Salan(Ni) and Salan(Pt)] were characterized and compared with BCG treatment in an animal model of NMIBC. Our results demonstrated that the Salan(Ni) group: improved histopathological recovery when compared with Cancer group; increased UPIII protein levels; increased expression of tumor suppressors genes PTEN and p53; inhibited of angiogenesis assigned to elevated levels of endostatin and lower levels of VEGF. However, during the instillation of treatments, compounds precipitation were observed. Then, tests using 2% DMSO in corn oil as vehicle for Salan-type complexes [Salan(Ni) and Salan(Pt)] were performed. Additionally, Salan(Pt) complex was incorporated into nanostructured lipid carrier (NLC) derived from murumuru. The NLC loaded with Salan(Pt) [Salan(Pt)-NLC] was prepared by using mechanical agitation method and had an average diameter of 165,4 nm as well as zeta potential of -34,4 mV. Ultimately, the obtained compounds [Salan(Ni), Salan(Pt), free NLC, Salan(Pt)-NLC] were administered in vivo to evaluete their effects against NMIBC. The histological analysis revealed that Salan(Ni) group Abstract MATSUMOTO, M. Y. Tese de Doutorado em Biologia Geral e Aplicada – UNESP – Botucatu showed bestter histopathological recovery. Western blotting (WB) analysis indicated that Salan(Ni), Salan(Pt) and Salan(Pt)-NLC treatments probably activate the p53 pathway by decreasing the protein levels of Akt and PI3K. In conclusion, the results showed the Salan(Ni) has better effects in reduction of NMIBC aggressiveness compared to the other complexes and BCG / 2013/04708-8
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unesp.br:11449/155992 |
| Date | 30 May 2017 |
| Creators | Matsumoto, Mirian Yoshiko |
| Contributors | Universidade Estadual Paulista (UNESP), Fávaro, Wagner José |
| Publisher | Universidade Estadual Paulista (UNESP) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNESP, instname:Universidade Estadual Paulista, instacron:UNESP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 600, 600 |
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