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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / A Leishmaniose visceral (LV) apresenta ampla distribuição geográfica e é fatal caso não seja
tratada. As manifestações hematológicas são constantes na LV e em casos não tratados os
pacientes evoluem à óbito por sangramento maciço ou anemia grave. Neste cenário,
mecanismos ligados à morte celular, hemólise, metabolismo do heme e atividade da enzima
heme oxigenase podem estar envolvidos na imunopatogênese da LV. A heme oxigenase (HO)
tem importantes propriedades regulatórias e está envolvida em processos fisiológicos e
patofisiológicos como citoproteção e inflamação. Nesse projeto testamos a hipótese de que a
ativação da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) favorece a infecção por Leishmania infantum
chagasi, principal agente etiológico da LV humana no Brasil e de que mecanismos de morte
celular inflamatória induzida por heme estão associados com a resistência ao parasita. Nossas
observações nesse trabalho indicam que a enzima HO-1 é induzida em macrófagos durante a
infecção por L. chagasi e que a indução farmacológica da HO-1, pela CoPP aumenta a carga
parasitária de macrófagos infectados por L. chagasi e reduz a produção de mediadores próinflamatórios.
Além disso, a HO-1 favorece um ambiente anti-inflamatório onde prevalece a
presença de IL-10 sobre a de TNF. Macrófagos derivados de medula óssea de camundongos
deficientes no gene HO-1 têm menor carga parasitária, quando infectados por L. chagasi em
comparação aos macrófagos de camundongos selvagens. Além disso, pacientes com LV
apresentam maiores níveis de heme-oxigenase 1 e de heme no soro. Nossas observações
indicam que heme é capaz de induzir necroptose em macrófagos humanos, e de que moléculas
da via da necroptose estão associadas com a resistência na infecção por Leishmania. A
molécula RIPK1 controla a replicação de Leishmania por um mecanismo independente da
produção de IL-1β, enquanto que a molécula PGAM5 depende de IL-1βpara controlar o
crescimento do parasita. Por fim, encontramos que essas proteínas participam do controle da
replicação por Leishmania em um modelo experimental de Leishmaniose cutânea. Esses
achados indicam um potencial deletério para a HO-1 na infecção por L. chagasi, e um papel
protetor da necroptose na infecção porLeishmania. / Visceral leishmaniasis (VL) is a widespread disease and is fatal if left untreated.
Hematological manifestations are common in VL and untreated patients evolve to death from
massive bleeding and severe anemia. In this scenario, mechanisms related to cell death
pathways, hemolysis, heme metabolism and enzymatic activity of heme oxygenase may be
involved in the immunopathogenesis of the disease. Heme oxygenase (HO) has important
regulatory properties and is involved in patho-physiological processes such as cytoprotection
and inflammation. This project tested the hypothesis that heme oxygenase- 1 (HO-1)
activation favors Leishmania infantum chagasi infection, the main etiologic agent of human
VL in Brazil, we also tested whether heme induced inflammatory cell death pathways are
involved in resistance to Leishmania infection. Our observations indicate that HO-1 is
induced in macrophages infected with L. infantum chagasi and pharmacological induction for
HO-1 by CoPP increases parasite load of infected macrophages and reduces production on
inflammatory mediators. In addition, HO-1 contributes to the anti inflammatory pathway that
favors L. chagasi replication through a higher IL-10/TNF-α ratio in macrophages. We also
observed that bone marrow derived macrophages knockout to HO-1 gene have a significant
lower parasite load when infected by L. infantum chagasi than their wild type counterparts.
Beyond this, we found that patients with VL presented higher systemic concentrations of HO-
1 and heme than healthy individuals. We found that heme is able to induce programmed
necrosis “necroptosis” in human cells and that molecular players from necroptosis pathway
contribute to resistance to Leishmania infection. RIPK1 controls Leishmania replication
through a mechanism independent of IL-1β production, while PGAM5 requires IL-1β to
control Leishmania replication. Finally, we found that RIPK1 and PGAM5 play an important
role in controlling Leishmania replication in a cultaneous leishmaniasis experimental model.
Our findings argue that HO-1 has a critical role in L. chagasi replication and necroptosis
pathway is involved in resistance against Leishmania infection.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/12698 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Luz, Nívea Farias |
| Contributors | Lima, Celio Geraldo Freire de, Bezerra, Daniel Pereira, Menezes, Juliana Perrone Bezerra de, Oliveira, Ricardo Riccio, Borges, Valéria de Matos, Borges, Valéria de Matos |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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