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Previous issue date: 2015 / Embora existam diversos tratamentos disponíveis atualmente, o câncer ainda é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo e a leucemia é responsável por muitas delas. Além dos fármacos atuais apresentarem diversos efeitos adversos, já foram relatadas diversas ocorrências de resistência celular a eles. Dessa forma, é imprescindível a busca por novos compostos com atividade anticancerígena eficaz, mas que detenham melhor perfil toxicológico. Nesse âmbito, destacam-se os inibidores projetados contra alvos com mutação ou superexpressos em células cancerosas, devido ao fato de permitirem maior seletividade. As topoisomerases são enzimas essenciais para o desenvolvimento celular e estão superexpressas em células de câncer. Portanto, elas são alvos importantes na quimioterapia antitumoral. O lapachol, uma naftoquinona natural, e seus derivados parecem ser promissores para a oncoterapia e têm sido bastante investigados nos últimos tempos. Novos compostos derivados de \03B1 e \03B2- lapachona inibidores de topoisomerases (PNQs) foram avaliados quanto ao seu potencial efeito citotóxico em células de leucemia através de ensaios de viabilidade, apoptose e ciclo celular. As linhagens utilizadas apresentam mutações que permitem investigar a participação da via de morte mediada pelo Fas: a A3 é a linhagem selvagem, sensível à apoptose via Fas; a I2.1 é derivada da A3, sendo deficiente em FADD; e a I9.2, também derivada da A3, é deficiente em caspase-8. Tanto o FADD quanto a caspase-8 estão diretamente envolvidos com a via clássica de ativação do Fas
Também foi utilizada uma linhagem celular normal (WSS-1) para que fosse analisada a seletividade das PNQs. A maioria dos compostos mostrou-se eficaz contra as células leucêmicas e a comparação dos resultados obtidos entre elas indicou uma dependência parcial da ativação da via Fas para a atuação dessas PNQs. De acordo com os dados obtidos para a linhagem I9.2 no ensaio de apoptose, essa ativação do Fas não é necessariamente dependente de caspase-8. Além disso, a partir da administração dos compostos, foram observadas alterações no ciclo celular com predomínio de células na fase G2/M em relação ao controle. Esse efeito foi mais acentuado na linhagem A3, sugerindo que a presença da via completa do Fas possa estar relacionada a regulações do ciclo celular após o tratamento com os compostos. Embora menos seletivas que seus precursores, algumas PNQs foram mais potentes. Esse achado favorece o estudo futuro de modificações estruturais alternativas para essas moléculas, a fim de manter sua potência anticancerígena, mas que contribuíram para aumentar sua seletividade. Juntos, os resultados encontrados permitem iniciar a elucidação da atuação intracelular desses novos derivados do lapachol / Even though there are diverse types of treatment currently available, cancer still is one of the main causes of morbidity and mortality in the world, and leukemia is responsible for many of them. In addition to presenting various side effects, it has been already reported many occurrences of cellular resistance to them. Therefore, the search for new compounds that present effective anticancer activity with a better toxicological profile is indispensable. In this context, stand out the inhibitors designed against mutated or overexpressed targets in cancer cells because they allow for more selectivity. Topoisomerases are essential enzymes to the cellular development and are overexpressed in cancer cells. Therefore, they are important targets on antitumor chemotherapy. Lapachol, a natural naphthoquinone, and its derivatives seem to be promising to oncotherapy, and have been widely investigated recently. New topoisomerase inhibitors derived from α and β-lapachone (PNQs) were evaluated as to their potential cytotoxic effect on leukemia cells through viability, apoptosis and cellular cycle asssays. The cell lines that were used present mutations that allow investigating the participation of the Fas death pathway: A3 is a wild-type cell line, sensible to apoptosis by Fas; I2.1 is derived from A3, being deficient in FADD; and I9.2, also derived from A3, is deficient in caspase-8. Both FADD and caspase-8 are directly involved with the classical Fas activation pathway. A normal cell line (WSS-1) was also used in order to analyse the selectivity of the PNQs. The majority of the compounds have been shown to be effective against leukemia cells and the comparison of the results obtained among them indicated a partial dependency of the Fas pathway activation for the action of these PNQs. According to the data obtained from the I9.2 cell line on the apoptosis test, this Fas activation is not necessarily dependent on caspase-8. Besides, from the administration of the compounds, alterations in the cell cycle were observed, triggering a G2/M phase arrest. That effect was more marked on the A3 cell line, suggesting that the presence of the complete Fas pathway may be related to the regulations of the cell cycle after the treatment with the compounds. Although they were less selective than their predecessors, some PNQs were more potent. That finding stimulates future structural modification studies for these molecules, in order to keep their anticancer potency while increasing selectivity. Together, the results contribute to start elucidating the intercellular action of these lapachol derivatives. / 2016-11-24
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13984 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Oliveira, Maria Eduarda Ismerio Moreira de |
| Contributors | Souza, Thiago Moreno Lopes e, Levy, Débora, Noel, François, Passetti, Fabio, Sousa, Gabriel Limaverde Soares Costa, Silva Júnior, Floriano Paes, Dantas, Rafael Ferreira |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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