Résumé : Contrairement à ce que l'on pourrait croire, les douleurs chroniques ne constituent pas uniquement des symptômes, mais bien une pathologie à part entière. La pharmacopée actuelle ne permettant pas de les soulager efficacement, il y a maintenant un besoin de les considérer dans leur spécificité lors de la recherche de nouvelles thérapies. Dans cette optique, nous avons étudié le rôle des chimiokines et de leurs récepteurs dans le contrôle de la douleur. Connu pour leur rôle dans la réponse immunitaire, nous avons en particulier investigué le rôle du couple ligand-récepteur CCL2-CCR2 dans la régulation des douleurs d’origine arthritique.
Nous avons d'abord évalué l'effet analgésique de notre molécule antagoniste du récepteur CCR2, l'INCB3344, dans un modèle de douleur inflammatoire où elle renverse d'environ 50% les douleurs provoquées et les douleurs spontanées lorsqu'administrée par voie spinale. Nous avons également pu observer que bloquer l'activation de CCR2 au niveau de la moelle épinière limite non seulement la neuroinflammation spinale, mais permet également de réduire la sévérité de l'atteinte inflammatoire périphérique en limitant le transport rétrograde de la substance P.
Nous avons ensuite appliqué nos observations sur un modèle de douleur arthritique plus près de la réalité clinique des patients souffrant d'arthrite rhumatoïde. Nous y avons reproduit la majorité de nos effets analgésiques suite à une administration spinale. Le traitement est cependant demeuré sans effet sur l'œdème périphérique. Parallèlement à cela, l'administration périphérique du composé, sur une base de deux bolus par jour ou en libération continue par des mini-pompes osmotiques, n'a eu que de très faibles effets analgésiques, mais s'est révélé avoir un impact marquant sur l'œdème périphérique et le gain de poids des animaux. Finalement, c'est en combinant l'INCB3344 avec de l'ibuprofène qu'il a été possible d'avoir un impact positif sur le plus grand nombre de paramètres associés à la douleur chronique.
Ces résultats suggèrent donc qu'un antagoniste du récepteur CCR2 possède un potentiel analgésique intéressant, d'autant plus lorsqu'il s'agit de douleur d'origine inflammatoire puisqu'il permet d'agir à la fois sur l'hypersensibilité nociceptive et sur la source même de la douleur inflammatoire. Ce potentiel devient d'autant plus intéressant que de le combiner à un anti-inflammatoire non-stéroïdien (l'ibuprofène) améliore l'efficacité des deux composés. // Abstract : Contrary to popular beliefs, chronic pain is not only a set of symptoms, but a bona fide
pathology that the drugs currently available are not sufficient to efficiently relieve. There is
thus a need to modify our approach to discover new analgesic agents, taking into
consideration the specific physiopathology of chronic pain. With this in mind, we
investigated the role of chemokines and their receptors in the modulation of pain. Also
known for their participation in the immune response, we focused on the CCL2-CCR2
ability to regulate arthritic pain.
We first evaluated the analgesic properties of INCB3344, a specific antagonist of the CCR2
receptor, in a model of inflammatory pain. It reverses both provoked and spontaneous pain
by 50% when administered i.t. We also observed that spinally blocking CCR2 limited the
expression of proinflammatory mediators. It also reduced peripheral inflammation by
preventing peripheral transport of SP.
We then translated our findings in a model of arthritic pain, closer to the clinical reality of
patients with rheumatoid arthritis. Spinal administration of INCB3344 had similar analgesic
actions, but did not altered peripheral inflammation. On the other hand, peripheral
administration of INCB3344, either by subcutaneous injection or by continuous release
assured by an osmotic pump, had almost no analgesic effects, but significantly reduced
peripheral inflammation and reduced the weight loss. By combining INCB3344 with a
daily administration of ibuprofen, we were however able to reduce both pain
hypersensitivity and the severity of the peripheral inflammation.
Taken together, these results suggest that CCR2 antagonism has promising analgesic
properties; especially for inflammatory or arthritic pain as it can acts both on the
sensibilized nociceptive network and on the peripheral source of the inflammatory pain.
This become even more interesting as its mechanism is at least not completely redundant
with those of classic non-steroidal anti-inflammatory drugs, which allow the combination
of both class of molecule to yield even larger effect.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6069 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Dansereau, Marc-André |
| Contributors | Sarret, Philippe |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Marc-André Dansereau, Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/ |
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