Le neutrophile humain est une composante essentielle du système immunitaire inné. Il joue un rôle-clé comme phagocyte professionnel pour la défense contre les agents externes. De plus, il a la capacité de libérer un large éventail de produits antimicrobiens et de produire également diverses protéines immunorégulatrices, dont une vaste gamme de cytokines (IL-8, MIP-1[alpha]/[beta], IP-10, I-TAC, TNF-[alpha], etc.). La génération de ces dernières permet le recrutement massif de neutrophiles et d'autres populations leucocytaires au site inflammatoire, contribuant ainsi au bon déroulement de la réponse inflammatoire. La génération de cytokines par le neutrophile humain est induite par différents agonistes, dont des molécules bactériennes (LPS, peptides N-formylés) ou les médiateurs inflammatoires (cytokines, chimiokines, facteurs de croissance). Ces molécules vont activer des récepteurs à la surface du neutrophile et déclancher ainsi plusieurs voies de signalisation et des facteurs transcriptionnels. Dans la présente étude, nous avons déterminé l'impact de la voie de signalisation MEK/ERK dans l'induction de l'expression des cytokines chez le neutrophile humain isolé du sang périphérique. Nous avons noté un découplage du module MEK/ERK suite à une stimulation avec certains agonistes pro-inflammatoires (LPS, TNF-[alpha]), mais par pour d'autres (fMLP, GM-CSF). L'utilisation de différentes classes d'agonistes et d'inhibiteurs pharmacologiques des voies de signalisation nous a permis de mettre en évidence les rôles différents de MEK et de ERK en ce qui concerne la sécrétion et la transcription de cytokines. Les kinases ERK et MEK sont toutes deux impliquées dans la sécrétion de cytokines, mais ERK est la seule des deux qui est associée à la transcription. Par contre, nous n'avons toujours pas identifié la kinase responsable de l'activation de ERK lorsque le module MEK/ERK est découplé. Enfin, à défaut d'identifier la kinase qui phosphoryle ERK, nous montrons que la MAP3K, TAK1, agit en amont de ERK et de MEK chez les neutrophiles. Nos résultats suggèrent que les thérapies basées sur l'inhibition de MEK devront être complémentées d'une inhibition de ERK, en particulier dans des maladies inflammatoires chroniques à forte prédominance neutrophilique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6361 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Simard, François |
| Contributors | McDonald, Patrick |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © François Simard |
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