La toxine de pertussis (PTX) est une A-B protéine considérée comme l’un des principaux facteurs de virulence de Bordetella pertussis, l’agent bactérien responsable de la coqueluche. Aujourd’hui, cette maladie représente encore un réel danger pour les nouveaux-nés et les
nourrissons non ou partiellement immunisés. Actuellement, la coqueluche provoque encore la
mort d’environ 350.000 individus par an. La toxicité de la PTX est liée à l’activité
enzymatique de sa sous-unité A capable d’inhiber les voies de signalisation associées aux
protéines Gi. La partie B, quant à elle, permet l’entrée de cette sous-unité A dans le
cytoplasme des cellules cibles en se liant spécifiquement à son ou ses récepteurs
membranaires toujours inconnus de nos jours.
Des études réalisées chez la souris et chez l’homme ont montré que les vaccins anticoquelucheux combinés à différents antigènes vaccinaux étaient capables de moduler
leurs réponses humorales spécifiques. Par ailleurs, la PTX est couramment qualifiée d’agent
immunostimulant. En effet, des modèles murins de vaccination permirent d’identifier des
propriétés adjuvantes de la PTX coadministrée avec des antigènes non relevants.
Le travail développé dans ce manuscrit étudie les effets de la PTX sur 2 types cellulaires
primordiaux sollicités lors d’une vaccination : la cellule dendritique (DC) et le lymphocyte T
CD4+ naïf.
Les DC sont les seules cellules présentatrices d’antigènes aptes à initier une réponse immune
primaire. Dans un premier temps, nous avons montré que la PTX était capable d’activer des
DC générées in vitro à partir de monocytes. En effet, elles acquièrent un phénotype mature
caractérisé par une augmentation de l’expression membranaire des molécules costimulatrices
et du CMH de classe II, démontrant un effet direct et spécifique de la PTX sur les DC
myéloïdes. Parallèlement, ces DC produisent du TNF-a, de l’IL-12p40 et de l’IL-12p70 et
activent NF-kappaB, un facteur de transcription essentiel au processus de maturation. Nous
avons obtenu des résultats similaires avec une toxine génétiquement modifiée qui est
enzymatiquement inactive. A partir de sang total incubé avec la PTX, nous avons par ailleurs
observé que les DC circulantes du nouveau-né étaient déficientes dans leur maturation et leur
sécrétion d’IL-12p70 comparées aux DC de l’adulte.
D’autre part, il a été décrit précédemment que la PTX exerçait des effets mitogènes sur les
lymphocytes T humains et murins. Cependant, le rôle qu’elle joue sur la population des
lymphocytes T CD4 naïfs reste peu connu. A l’issue de notre second travail, nous pouvons
dès lors affirmer que la PTX est également capable d’activer des lymphocytes T
CD4+CD45RA+ naïfs isolés à partir des cellules mononuclées du sang périphérique, et ce
indépendamment de son activité enzymatique. En effet, ces lymphocytes T CD4+ naïfs stimulés par la PTX prolifèrent, synthétisent des quantités non négligeables d'ARN messagers
codant pour l’IL-2 et le TNF-a, augmentent l’expression membranaire des molécules CD40L,
CD69 et CD25 et expriment la protéine Foxp3. Cette activation s’accompagne de la translocation nucléaire de NF-kappaB et NFAT. Parallèlement à l’adulte, la PTX active les lymphocytes T CD4 néonataux. Néanmoins, ceux-ci prolifèrent moins bien et expriment plus faiblement le CD40L à leur surface.
Enfin, la PTX induit la sécrétion de taux importants d’IFN-g par des T CD4+CD45RA+ naïfs
adultes mis en présence de DC autologues.
Nous terminerons en proposant l’hypothèse suivante : La PTX pourrait exercer ses propriétés
adjuvantes par l’intermédiaire de différents mécanismes comprenant notamment la maturation
des DC d’origine myéloïde et l’activation des lymphocytes T CD4+CD45RA+ naïfs. Ces 2 populations cellulaires sont en effet les principaux protagonistes impliqués dans la réponse
immune primaire.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:ulb.ac.be:ETDULB:ULBetd-09272009-140644 |
| Date | 03 July 2006 |
| Creators | Tonon, Sandrine J |
| Contributors | Dehaye, Jean-Paul, Kumps, Alain, Devleeschouwer, Michel, Fauville, Maryse, Dsouza, Sushila, Moutschen, Michel, Goldman, Michel |
| Publisher | Universite Libre de Bruxelles |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://theses.ulb.ac.be/ETD-db/collection/available/ULBetd-09272009-140644/ |
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