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Chimiokines et interaction entre l'immunité innée et adaptative dans l'asthme allergique : implication des cellules dendritiques et du récepteur NOD1

L'asthme allergique est caractérisé par une réponse immune adaptative de type Th2 associée à une production des médiateurs pro Th2 tels que les chimiokines CCL17, CCL22 et CCL18. Les agents microbiens peuvent prévenir, aggraver ou sont soupçonnés d'induire l'asthme allergique, par des mécanismes encore incomplètement élucidés qui font intervenir des récepteurs de l'immunité innée capables de les reconnaître. NOD1 est un des récepteurs impliqués, c'est un récepteur intracellulaire qui reconnaît un motif particulier de la paroi de certaines bactéries. IL est capable de favoriser une réponse systémique de type Th2.Cependant aucune étude expérimentale ne s'est intéressée à son rôle dans cette pathologie. Le but de notre travail a été double, tout d'abord, évaluer l'effet de l'agoniste de NOD1 sur la réponse Th2 dans un modèle expérimental d'asthme, et étudier la contribution potentielle des cellules dendritiques dans ce processus, et d'autre part, évaluer les relations directes entre la chimiokine CCL18 et une cellule de l'immunité innée la cellule dendritique (DC) sur la réponse adaptative. Dans la première étude, dans un modèle expérimental d'asthme allergique, nous avons montré que l'administration de l'agoniste de NOD1, au moment de la sensibilisation à des souris sauvages, amplifie la réponse Th2 au niveau des poumons. Cette réponse est caractérisée par une augmentation de la production des chimiokines pro Th2 (CCL17 et CCL22). L'amplification de la réponse inflammatoire pulmonaire de type Th2 est reconstituée par le transfert adoptif de DCs de moelle osseuse (BM-DC) stimulées avec de l'OVA combiné à l'agoniste de NOD1. Par contre les BM-DCs provenant de souris déficientes en CCL17 sont incapables d'amplifier cette réponse. In vitro, les BM-DC murines et les DC humaines (dérivées de monocytes) produisent des quantités importantes de CCL17 et CCL22 en réponse à l'agoniste de NOD1. De plus, les DCs humaines stimulées favorisent la polarisation des cellules T vers un profil Th2. Ces résultats montrent que l'agoniste de NOD1 amplifie la réponse Th2 dans l'asthme allergique, par le biais d'une production de chimiokine pro Th2 (CCL17) par la cellule dendritique, mettant en évidence un nouvel aspect de la fonctionnalité de NOD1. La seconde étude a consisté à évaluer l'effet direct de CCL18, une chimiokine pro Th2 sur les cellules de l'immunité innée, les cellules dendritiques. La différenciation de monocytes de sujets sains en présence de GM-SCF et CCL18 conduit au développement de DCs de phénotype semi-mature, exprimant le CCR7, produisant de l'IL10 et l'enzyme 2,3-indoleamine dioxygenase. Ces DCs induisent le développent de Lc T régulateurs de type Tr1 produisant de l'IL-10 et capables d'inhiber la prolifération de Lc T effecteurs par un mécanisme cytokine dépendant. Lorsque les monocytes proviennent de patients allergiques, l'effet tolérogène de CCL18 est perdu en liaison avec la diminution de la fixation de CCL18 à son récepteur putatif. Ces résultats suggèrent un défaut de régulation chez les sujets allergiques qui pourrait contribuer au défaut de tolérance observé chez les sujets allergiques. Ces données font du CCL18 et de son récepteur putatif des cibles thérapeutiques potentielles.L'ensemble de ces résultats mettent en évidence le rôle important des chimiokines et de leurs interactions avec les cellules dendritiques dans la déviation de la réponse immune en amont et en aval de celle ci.

Identiferoai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-01005122
Date05 June 2012
CreatorsAit Yahia-Sendid, Saliha
PublisherUniversité du Droit et de la Santé - Lille II
Source SetsCCSD theses-EN-ligne, France
Languagefra
Detected LanguageFrench
TypePhD thesis

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