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Caractérisation structurale et fonctionnelle des interactions impliquant TFIIH et les domaines de transactivation viraux

Le facteur de transcription IIH (TFIIH) joue un rôle crucial dans la transcription et
dans la réparation de l’ADN. La sous-unité Tfb1/p62 (levure et humain) de TFIIH interagit
avec de nombreux facteurs de transcription (p53, NFκB, TFIIEα) et de réparation
(Rad2/XPG and Rad4/XPC) (1). La majorité des interactions avec Tfb1/p62 requiert le
domaine d’homologie à la Pleckstrin (PH) localisé dans la région N-terminal de la protéine
(2, 3). Ce domaine PH forme des complexes avec des domaines de transactivation acide
provenant de protéines cibles impliquées dans la transcription et la réparation de l’ADN.
De récentes études ont montré que Tfb1/p62 est une cible pour les protéines virales
telles que la protéine VP16 du virus de l’herpès simplex (HSV) de type 1, la protéine E1 du
virus du papillome humain (VPH) et la protéine EBNA-2 du virus Epstein-Barr (EBV) (4,
5). Ces protéines virales interagissent avec la sous-unité Tfb1/p62 par un domaine de
transactivation acide suggérant une interaction similaire à ce qui est observé chez les
facteurs de transcription humains comme p53.
Ce mémoire présente une caractérisation structurelle et fonctionnelle du complexe
formé par la protéine virale EBNA2 et la protéine humaine Tfb1/p62. L’analyse est faite en
utilisant le titrage calorimétrique isotherme (ITC), la résonance magnétique nucléaire
(RMN) et une expérience de transactivation chez la levure. Cette étude amène une plus
grande compréhension des protéines impliquées dans les maladies comme le lymphome de
Burkitt et le lymphome de Hodgkin qui sont souvent associées à l’infection à l’EBV (revue
dans (6)) et caractérise une cible potentielle pour un antiviral. / The general transcription factor IIH (TFIIH) plays crucial roles in both transcription
and DNA repair. Tfb1/p62 (yeast and human), one of the ten/eleven subunits of TFIIH, has
been shown to interact with several important transcription (p53, NFκB, TFIIEα) and repair
factors (Rad2/XPG and Rad4/XPC) (1). Most of the interactions with Tfb1/p62 require the
Pleckstrin homology (PH) domain located at the amino-terminal end of the protein (2, 3).
This PH domain in particular forms complexes with highly acidic domains from target
proteins involved in both transcriptional activation and DNA repair.
Recent studies has shown that the Tfb1/p62 subunit of TFIIH is also targeted by a
number of viral proteins including the Herpes Simplex virus (HSV) protein VP16, the
Human papillomavirus (HPV) protein HPV E1 and the Epstein-Barr virus (EBV) protein
EBNA-2 (4, 5). These viral proteins interact with the Tfb1/p62 subunit via acidic domain
which suggests that they are forming similar interactions as the one observed with human
transcription and repair factors.
This thesis provides a structural and functional characterization of the complex
formed by the viral proteins EBNA2 and the human protein Tfb1/p62 subunit of TFIIH.
The analysis is done using isothermal titration calorimetry (ITC), nuclear magnetic
resonance (NMR) spectroscopy and a yeast activation assay. This study brings a greater
understanding of proteins implicated in diseases such as the Burkitt’s lymphoma directly
linked to an EBV infection (review in (6)) and shows a viable target for antiviral drug.

Identiferoai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/11003
Date02 1900
CreatorsR. Chabot, Philippe
ContributorsOmichinski, James G., Archambault, Jacques
Source SetsUniversité de Montréal
LanguageFrench
Detected LanguageEnglish
TypeThèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation

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