El càncer ha estat tradicionalment considerat una malaltia fonamentalment genètica, però recentment
s'està fent palès que la desregulació de mecanismes epigenètics contribueix en gran manera al
desenvolupament tumoral. Al bell mig de la intersecció entre la genètica i l'epigenètica s'hi troben els
factors reguladors de la cromatina (CRFs, en anglès), que són un focus important de recerca a causa de
la seva potencial utilitat en teràpies contra el càncer. En aquesta tesi, determino l'estat transcriptòmic de
cèl·lules normals i tumorals basant-me en informació epigenètica i regulatòria, i descric l'existència
d'una sincronització global de l'expresió gènica en què la regulació controlada per Polycomb es
manifesta com a un dels dos components principals. Presento una anàlisi sobre com la baixa expressió
dels gens regulats per Polycomb contribueix a l'avenç del càncer de mama i a la transició entre epitel·li
i mesènquima. A més, identifico aquesta baixa expressió com a factor valuós de pronòstic independent.
Aprofitant les dades genòmiques de càncer que han estat posades a la disposició del públic recentment,
també avaluo l'estat mutacional dels CRFs en molts tumors humans provinents de diferents teixits i
línies cel·lulars de càncer. Els resultats indiquen que 39 CRFs són potencialment conductors del procès
cancerígen en almenys un teixit, malgrat que molts d'ells es torben mutats en freqüències relativament
baixes. Finalment, presento un recurs per a visualitzar i analitzar alteracions genòmiques entre línies
cel·lulars de càncer en el context de la resistència a fàrmacs i de la informació sobre alteracions de / Cancer has traditionally been regarded as a genetic disease, but recently it is becoming apparent that
the deregulation of epigenetic mechanisms greatly contributes to tumour development. At the crossing
of genetics and epigenetics lie chromatin regulatory factors (CRFs), which are the focus of intense
research due to their potential usefulness in anticancer therapy. In this thesis, I determine the
transcriptomic state of normal and tumour cells based on epigenetic and regulatory information, and
describe the existence of a global synchronisation of gene expression in which Polycomb regulation
arises as one of the two main components. I present an analysis on how the under-expression of
Polycomb regulated genes contributes to breast cancer progression and epithelial to mesenchymal
transition. Furthermore, I identify this under-expression as a valuable independent prognostic factor.
Taking advantage on the wealth of cancer genomics data made available recently, I also evaluate the
mutational status of CRFs across many human tumours from different tissues and cancer cell lines, and
find that 39 CRFs are potential cancer drivers in at least one tissue, even though most of them are
mutated at relatively low frequencies. Finally, I present a resource to visualise and analyse genomic
alterations across cancer cell lines in the context of drug sensitivity/resistance and the information on
somatic tumour alterations.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/113380 |
| Date | 29 April 2013 |
| Creators | Jené i Sanz, Alba, 1984- |
| Contributors | López Bigas, Núria, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Unknown |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 317 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/es/ |
Page generated in 0.0022 seconds